трансдермальные терапевтические системы


Министерство по здравоохранению и социальному развитию ГБОУ ВПО
Челябинская государственная медицинская академия
Кафедра фармации
Курсовая работа
По дисциплине: фармацевтическая технология.
По специальности: фармация
Тема: «Трансдермальные терапевтические системы».
Работу выполнила: Курындина В.В.
Факультет фармацевтический форма обучения очная
Курс 5 группа №591
Руководитель курсовой работы: Куприянова Н.П.
Преподаватель: Куприянова Н.П.
Оценка___
Челябинск 2011г.
План:
Введение………………………………………………………………………………………….4стр
1.  Достоинства и недостатки трансдермального пути введения………………….…….5стр
2.  Механизм проникновения ЛВ через кожу………………………………………………...7стр
3.  Устройство ТТС………………………………………………………………………………..9стр
4.  Типы трансдермальных терапевтических систем………………………………………11стр
5.  Применение ТТС……………………………………………………………………………..14стр
-анальгетики………………………………………………………………………………………14стр
-заместительная терапия никотиновой зависимости………………………………….…..15стр
-заместительная гормональная терапия……………………………………………………..15стр
-сердечнососудистые лекарства……………………………………………………………….16стр
-лечение водой…………………………………………………………………………………….17стр
6.  Усовершенствование ТТС……………………………………………………………………18стр
-усовершенствование химических составляющих ТТС……………………………………..18стр
-усовершенствование биохимических составляющих ТТС………………………………...18стр
-усовершенствование физических свойств ТТС……………………………………………...19стр
7. Приложение ……………………………………………………………………………………..21стр
-примеры ТТС……………………………………………………………………………………….21стр
- ТТС зарегистрированные в России……………………………………………………………38стр
-ТТС зарегистрированные в других странах………………………………………………...…38стр
-ТТС находящиеся на различных стадиях разработки………………………………………40стр
Заключение………………………………………………………………………………………….43стр
Список литературы…………………………………………………………………………………45стр
Введение
Из истории фармации известно, что на первых этапах ее развития, вплоть до XX века, ЛФ придавалось отнюдь не первостепенное значение при поиске новых препаратов. Главным было ЛВ - действующее начало, от которого и зависела активность препарата. Постепенно выяснялось, что это не так. Некоторые ЛВ, активные в форме ингаляций, не действуют при пероральном приеме. Другие ЛВ, активные парэнтерально, в значительной мере разрушаются в кислой среде желудка. ЛФ должны использоваться в первую очередь для создания оптимальных условий действия ЛВ. Принципиальные изменения произошли в последней трети XX века, когда А. Дзаффарони была разработана концепция технологии контролируемого высвобождения действующего начала из ЛФ. Наиболее удачными и популярными ЛФ с ТКВ оказались трансдермальные терапевтические системы.
Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) – это дозированная мягкая лекарственная форма для наружного применения в виде пластырей или плёнок. ТТС – это системы с контролируемым высвобождением, которые способны непрерывно подавать в организм ЛС, со скоростью, создающей в кровотоке постоянный уровень концентрации ЛС, близкий к минимальному терапевтическому уровню. По своей структуре трансдермальная терапевтическая система представляет собой пластырь. Поэтому достаточно часто в литературе можно встретить «перекрещивание» понятий ТТС и трансдермальный пластырь, который является основной моделью современных ТТС. Несмотря на все преимущества трансдермальных пластырей, обеспечивающих необходимый эффект путем проникновения действующего вещества через неповрежденную кожу, в России таких лекарственных форм очень мало, в основном, их производят во Франции, Германии, Японии, Швеции.     Для некоторых лекарств трансдермальная доставка является единственным способом введения. Для других — альтернативой парентеральному и пероральному введению.
1.  Достоинства и недостатки трансдермального пути введения
Преимущества трансдермального введения ЛП:
1)  В сравнении с пероральным приемом трансдермальное введение обеспечивает более быстрое действие препарата, избежание эффекта первой проходимости печени и желудочного метаболизма.
2)  Поддержание постоянной концентрации препарата в крови.
3)  Возможность снижения частоты введения назначенного лекарства в связи с пролонгированным действием ТТС.
4)  Возможность уменьшения необходимой дозы ЛП:
а. Сведение к минимуму или полное устранение местных побочных эффектов
б. Сведение к минимуму или полное устранение системных побочных эффектов
в. Получение меньшего эффекта потенцирования или ослабления фармакологического действия препарата при длительном применении
г. Сведение к минимуму кумулятивного эффекта при длительном применении
5)  Возможность немедленно прекратить лечение.
6)  Удобство и простота применения.
7)  Экономичность.
Ограничения трансдермального введения ЛП:
1)  Возможно раздражение кожи из-за аллергической реакции.
2)  Оказывают эффект достаточно быстро, но не сразу, как инъекционные ЛФ.
3)  Таким способом можно доставлять лишь сильнодействующие лекарственные вещества, обладающие определенными физико-химическими свойствами.
Молекула ЛВ, вводимого трансдермально, должна быть нейтральной, так как заряд может препятствовать продвижению по гидрофобному роговому слою. Также вещество должно обладать достаточной растворимостью в гидрофобном роговом слое и гидрофильной дерме. Помимо этого молекула ЛВ должна иметь небольшой размер, около 500 Дальтон.
Однако, несмотря на все эти ограничения, использование трансдермальных систем считается чрезвычайно перспективным: по оценкам специалистов, анализирующих фармацевтический рынок, мировые продажи трансдермальных лекарств будут расти как по причине разработки новых лекарств, так и по причине увеличения количества самих трансдермальных систем доставки.
2.  Механизм проникновения ЛВ через кожу
Механизм проникновения ЛВ через кожу является сложным многообразным процессом, который связан со строением кожи. Кожа, кроме других функций, служит барьером против проникновения микроорганизмов, вирусов и токсических веществ, а также препятствием для потери жизненно важных жидкостей. Изучение механизмов чрескожного всасывания привело к появлению новых подходов к использованию этого пути систематического применения ЛВ.
Кожа защищает тело от неблагоприятного внешнего воздействия. Это обеспечивается за счет труднопреодолимого барьера, который удерживает чужеродные молекулы от проникновения в организм. Также кожа является вместилищем для тканей и органов, регулирует температуру тела и первичную сенсорную чувствительность. Крайний слой кожи (роговой слой - stratum corneum) — основной компонент барьера для проникающих веществ. На рис. 1 представлена гистологическая структура кожи.

Рисунок 1. Структура кожи.
Рост интереса к потенциальному биомедицинскому применению контролируемого трансдермального применения лекарственных веществ прослеживается в связи с возрастанием исследовательской активности при разработке различных типов.
ТТС для длительного постоянного введения терапевтических агентов, включая антигипертензивные, антиангинальные, анальгезирующие, стероидные и контрацептивные препараты. Было разработано несколько технологий, обеспечивающих контроль над скоростью высвобождения и проникновения лекарственных веществ через кожу.
ЛВ проникают через кератиновый слой путем абсорбции, частично через волосяные фолликулы и сальные железы, растворяясь в воде и жирах, подвергаясь при этом сложным физико-химическим изменениям. Неповрежденный кератиновый слой выступает в роли депо, с помощью которого ЛВ проникают глубже в кожу. Таким образом, основным путем проникновения в кожу экзогенных веществ является роговой слой ( так называемый «трансдермальный путь»)
3.  Устройство трансдермальных терапевтических систем
ТТС в основном выпускаются в форме пластырей, соответственно они должны отвечать параметрам, характерным для пластырей. Они должны обладать хорошей липкостью, плотно прилегать к коже и не раздражать ее. В составе трансдермальных терапевтических систем есть основа и ЛВ.
Количество поступившего через кожу в организм ЛВ регулируется площадью ТТС. Для решения проблемы пролонгации действия использованы 2 подхода. Первый заключается в том, что уменьшение диффузии низкомолекулярного ЛВ достигается путем химического связывания его с молекулой носителя. В этом случае увеличение лечебного воздействия на организм ЛВ определяется медленной диффузией макромолекулы и связанных с ней молекул ЛВ. Второй подход – регулирование диффузии активного вещества путем включения в полимерную полупроницаемую оболочку, который широко принят в области создания препаратов продленного действия. Регулируемое высвобождение биологически активных веществ из лекарственных пленок достигается путем использования различного соотношения основ – носителей, либо введением ДМСО, либо включением в состав пленки адреналина гидрохлорида.
Согласно характеристике данной в зарубежных фармакопеях, ТТС, как правило, состоят из наружного покрытия (барьера), резервуара с ЛВ, который может иметь мембрану, контролирующую ЛВ, контактное адгезивное покрытие в некоторых или во всех частях системы. Активность таких систем определяется регулируемой способностью длительного высвобождения путем диффузии через мембрану ЛВ из резервуара в адгезивный слой, а затем через кожу в общий кровоток. Особенностью ТТС является поддержание концентрации ЛВ на определенном уровне в течение длительного времени путем высвобождения определенных доз, которые зависят от консистенции и фармакокинетики ЛВ.
Таким образом, все ТТС работают по принципу пассивной диффузии. Биологически активные соединения проникают через кожу или слизистую оболочку благодаря градиенту концентрации по обе стороны полупроницаемой мембраны, в качестве которой, в данном случае, выступает кожа или слизистая.
В состав ТТС могут быть введены вещества, которые отвечают следующим требованиям:
1) Хорошая проницаемость через кожу (т.е. молекула вещества должна иметь сродство и к гидрофобному роговому слою и к гидрофильной дерме)
2) Нейтральность молекулы ( т.к. заряд будет препятствовать ее прохождению через гидрофобную среду)
3) Достаточная растворимость в гидрофобной и гидрофильной среде
4) Молекулярная масса не должна превышать 500 Дальтон
5) Высокая эффективность в небольших дозах
6) Хорошая совместимость с кожей
7) Пригодность для профилактического, длительного терапевтического применения или заместительной терапии
4.  Типы трансдермальных терапевтических систем
ТТС делят на две группы: матричные и мембранные.
Мембранные ТТС
Мембранные ТТС состоят из непроницаемой подложки, резервуара с ЛВ, мембраны, регулирующей высвобождение ЛС и адгезивного( клейкого) слоя. ЛВ находится в резервуаре в виде суспензии в жидкости или геле. Резервуар располагается между непроницаемой подложкой и мембраной из пористой полимерной фольги, которая определяет скорость высвобождения ЛВ.
1.  Системы, ограниченные мембраной.
В системах этого типа резервуар лекарственного вещества заключен в плоскую камеру, произведенную из непроницаемой для вещества подложки и полимерной мембраны, ограничивающей скорость высвобождения. Молекулы вещества могут проникать только через эту полимерную мембрану, которая может быть микропористой или сплошной. На внешней поверхности мембраны может быть нанесен тонкий слой гипоаллергенного адгезивного полимера, совместимого с лекарственным веществом (например, силиконовый или полиакриловый клей), для обеспечения плотного контакта системы с кожей. Скорость высвобождения лекарственного вещества из подобной системы может быть подстроена путем изменения состава полимера, коэффициента проницаемости и толщины ограничивающей скорость высвобождения мембраны и адгезива. Примерами трансдермальных терапевтических систем служат нитроглицерин содержащие трансдермальные терапевтические системы, такие как Transderm-Nitro (Ciba), скополамин содержащие трансдермальные терапевтические системы, такие как
Transderm-Scop (Ciba), клонидинсодержащие трансдермальные u1090 терапевтические системы, такие как Catapres (Boehringer Ingelheim).

Рисунок 1. ТТС, ограниченная мембраной
 
Матричные ТТС
В них ЛВ помещается в матрицу, состоящую из геля или полимерной пленки. Высвобождение ЛВ из такой системы определяется его диффузией из материала матрицы.
2. Адгезивные системы, контролируемые диффузией.
В этом случае резервуар лекарственного вещества формируется путем прямого диспергирования лекарственного вещества в адгезивном полимере и его последующего распределения путем отливки по плоскому листу непроницаемой для лекарственного вещества подложки. Для производства адгезивной системы высвобождения лекарственного вещества, контролируемой диффузией, на поверхность подложки наносятся слои не содержащего лекарственного вещества, ограничивающего скорость высвобождения адгезивного полимера постоянной толщины. Примерами трансдермальных терапевтических систем такого типа служат нитроглицеринсодержащие трансдермальные терапевтические системы, такие как Deponit (Pharma-Shwartz) и содержащие изосорбида динитрат трансдермальные терапевтические системы, такие как лента Frandol (Toaeiyo).
ТТС Deponit, матричная система, выполненная в виде полимерной пленки из полиизобутилена и смолистого вещества, которая нанесена на фольгу-подложку. Матрица состоит из 7-ми слоев. Каждый слой содержит различную концентрацию нитроглицерина, адсорбированного на лактозе, что позволяет поддерживать активную концентрацию в крови длительное время.
3.Системы дисперсионного типа с наполнителем.
В системах такого типа резервуар лекарственного вещества формируется путем приготовления гомогенной взвеси лекарственных веществ в гидрофильном или липофильном полимерном наполнителе. После этого полимер, содержащий лекарственное вещество, выплавляют в форме диска с определенной площадью поверхности и толщиной, который затем наклеивается на закупоривающую пластину в камере, сделанной из непроницаемого для лекарственного вещества материала. Адгезивный полимер распределяется по окружности, образуя клейкую полосу на диске с медикаментом. Примерами таких трансдермальных терапевтических систем служат нитроглицеринсодержащие трансдермальные терапевтические системы, такие как Nitro-Dur (Key Pharmaceuticals ). ( рис. 1)

Рисунок 2 ТТС Nitro-DurВ системе Nitro-Dur нитроглицерин адсорбирован на лактозе и диспергировн в гидрогеле, состоящем из воды, глицерина, ПВС и ПВП.
4.Микрорезервуарные системы.
В системах такого типа резервуар лекарственного вещества формируется путем приготовления суспензии частиц лекарственного вещества в растворе водорастворимого полимера, а затем приготовления гомогенной взвеси в липофильном полимере с использованием высокой силы механического перемешивания, в результате чего формируется большое количество не подверженных выщелачиванию микроскопических сферических резервуаров лекарственного вещества. Термодинамически нестабильная взвесь быстро стабилизируется путем немедленного сшивания полимера на месте, в результате чего формируется полимерный диск с лекарственным веществом, который имеет постоянную площадь поверхности и фиксированную толщину. В полученной трансдермальной терапевтической системе диск с медикаментом находится в центре и окружен клейкой полосой. Примерами таких трансдермальных терапевтических систем служат нитроглицеринсодержащие трансдермальные терапевтические системы, такие как Nitrodisc (Searle). ТТС Nitrodisc характеризуется большим количеством микровключений из смеси нитроглицерина и лактозы в водном растворе ПЭГ-400. Размер включений составляет от 10 до 200 мкм. Они запрессованы в матрицу из полимерного кремнийорганического соединения.
5.  Применение ТТС
Анальгетики.
Трансдермальная доставка анальгетиков для терапии хронической боли является важной альтернативой для перорального и внутривенного назначения. Например, длительное 3-дневное действие трансдермальной формы фентанила. Эта форма обеспечивает купирование хронической боли у онкологических пациентов, а также позволяет избежать затрат на 3-4-разовое введение инъекций морфина, на вызов медицинской сестры, бригады скорой помощи, назначения противорвотных средств, на расходные материалы, а также другие материальные и нематериальные затраты родственников, и ликвидации некоторых неблагоприятных реакций морфина.
Для купирования болевого синдрома при плече-лопаточном периартрите — наиболее распространенной форме не только всех периартритов, но и поражений плечевого сустава в целом — традиционно применяются нестероидные противовоспалительные препараты и глюкокортикоиды. Но, как известно, длительное применение НПВС чревато развитием гастропатий, а локальное введение глюкокортикоидов в болевые зоны — усилению дегенеративных изменений в сухожилиях. В поисках более безопасных способов лечения специалисты обратились к трансдермальным формам НПВС. И не ошиблись.
Как показали фармакокинетические исследования, трансдермальное введение НПВС, обеспечивая проникновение терапевтической дозы лекарства в зону воспаления, в частности в капсулу сустава и синовиальную жидкость, позволяет избежать осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта. (Уровень препарата в плазме крови в десятки раз меньше, чем при его приеме внутрь.) Не менее обнадеживающим оказались и результаты изучения эффективности трансдермальных НПВС. В частности, геля двойного действия, содержащего ибупрофен и левоментол — два активных компонента, дополняющих и потенцирующих действие друг друга. Быстрое и в то же время продолжительное действие препарата обеспечивает один из компонентов гелевой основы — диизопропаноламин, облегчающий проникновение молекул ибупрофена через кожу в ткани-мишени.
При использовании геля в комплексной терапии плече-лопаточного периартрита на 3–4-й день у больных значительно уменьшались болевые ощущения. На 4–5-й день почти половине пациентов была снижена доза НПВС. Стандартной терапией НПВС и хондропротекторами в эти сроки подобных эффектов добиться не удалось.
К окончанию лечения (т. е. на 10-й день) у подавляющего большинства пациентов из опытной группы отмечалось уменьшение боли и в покое, и при движении. У 35,7% больных объем движения в плечевом суставе восстановился полностью, у остальных — частично. В контрольной группе на 10-й день лечения положительные результаты отмечались менее чем у половины пациентов.
Заместительная терапия никотиновой зависимости.
Эффективная помощь при прекращении курения - замещение никотина - требует использования медицинских препаратов, содержащих никотин. Жевательные резинки с никотином существуют уже более 20 лет. Однако жевательные резинки обеспечивают неравномерную доставку никотина и ассоциируются с окрашиванием зубов, неприятным вкусом, зубной болью, стоматологическими проблемами и желудочно-кишечными расстройствами. Трансдермальная доставка никотина обходит эти потенциальные проблемы и обеспечивает легкость применения. К тому же одна аппликация поддерживает постоянный уровень никотина в крови в течение 24 ч.
Заместительная гормональная терапия.
Для заместительной гормональной терапии используются два лекарственных препарата — эстрадиол и тестостерон. Эстрадиол используется для терапии симптомов, связанных с менопаузой. При оральном назначении эстрадиола большая его часть превращается в печени в малоактивный метаболит - эстрон. Трансдермальная доставка эстрадиола поддерживает желательный физиологический уровень баланса эстрадиола/эстрона. К тому же при использовании этой формы препарата концентрация его в крови составляет 1/6 часть от введенной дозы, в отличие от 1/20 концентрации при оральном приеме. ТТС с эстрадиолом может высвобождать эстрадиол до 7 дней.
Другой препарат - тестостерон - используется в заместительной гормональной терапии мужского гипогонадизма.
Так же в плане лечения масталгии и мастопатии, то здесь, по мнению специалистов, целесообразно применять трансдермальные формы прогестерона.
Во-первых, при накожном применении препарата он действует непосредственно в молочной железе. В системный кровоток прогестерон попадает в виде неактивного метаболита. И это очень важно, поскольку доброкачественные заболевания молочной железы зачастую сочетаются с лейомиомой матки, в развитии которой прогестерону отводится одна из главных ролей. (В лейомиоме — в особенности на периферии узлов — наблюдается преобладание рецепторов, обеспечивающих высокую чувствительность ткани к прогестерону. Кроме того, действуя через посредников — эпидермальный фактор роста и инсулиноподобный фактор роста I — прогестерон стимулирует пролиферацию злокачественных клеток. Вдобавок ко всему он повышает экспрессию онкопротеина Bcl-2, защищающего клетки от генетически запрограммированной гибели, что ведет к накоплению клеток с хромосомными дефектами.)Во-вторых, по данным широкомасштабных исследований, при изолированной масталгии различного генеза, масталгии на фоне мастопатии и различных формах мастопатии к концу третьего месяца применения трансдермального прогестерона в среднем у 90% женщин отмечается значительное уменьшение болевого синдрома. При диффузных формах мастопатии улучшение пальпаторной картины наблюдается в 35–40% случаев. Узловые формы мастопатии лечению поддаются несколько хуже: узлы уменьшаются в 20–40% случаев. Зато полностью ликвидируется болевой синдром.
Сердечно-сосудистые лекарства.
Терапия стенокардии и гипертонии обычно длится в течение многих лет. При лечении этих заболеваний очень важна комплаентность пациентов, поэтому трансдермальные формы лекарств столь необходимы. Нитроглицерин используется уже более века, но его короткий период полувыведения требует частого назначения. Трансдермальное назначение позволяет поддерживать необходимую системную концентрацию в крови в течение 12-14 ч.
Другим сердечно-сосудистым препаратом в форме ТТС является клонидин (клофелин), который используется для терапии мягкой/умеренной гипертонии. Оральное назначение клонидина требует 2-3-разового приема, а его трансдермальная форма позволяет назначать один пластырь на 7 дней. Также ТТС позволяет поддерживать равномерную дозировку в плазме крови в течение 7 дней, в то время как при оральном приеме концентрация меняется "пилообразно".
Лечение водой
В бальнеологии — и особенно в водолечении — преимущественно используются большие концентрации веществ, более 5 г/л. Хотя при реабилитации больных, в первую очередь с эколого-зависимыми патологиями, сопровождающимися функциональными нарушениями мембранной активности, столь высокие концентрации чреваты развитием побочных реакций. Совершенно иное дело — принципиально новые препараты для водолечения с довольно низкой — не более 0,1 г/л — концентрацией активных веществ. Мало того, что эти препараты не вызывают нежелательных побочных реакций. Они, судя по результатам апробирования на курортах Урала, Сибири и Алтая, обладают еще и довольно высокой эффективностью. Во всяком случае, когда речь идет об оздоровлении пациентов с синдромом дезадаптации.
Надо заметить, что в этих препаратах в качестве трансдермального проводника фармакоактивных соединений разработчики использовали вещества, «совместимые с химической и структурной организацией кожного покрова». На их взгляд, одним из наилучших трансдермальных проводников микроэлементов и биологически активных веществ является вода «как наиболее совместимое с организмом человека вещество». Однако в последние годы появилась целая серия препаратов для трансдермальной «подпитки» организма, где проводниками служат природные кристаллические вещества со сбалансированным составом. Для получения готового препарата достаточно с помощью специальной технологии в дефекты кристаллической решетки этих веществ внести экстракты лекарственных растений.
По мнению все тех же разработчиков, применение таких искусственно усовершенствованных кристаллов дает возможность организму самостоятельно выбрать самое необходимое из предлагаемого набора. При условии, что этому самому организму интенсивное физиотерапевтическое или бальнеологическое лечение не требуется. А ему просто нужно помочь самовосстановиться, «подпитав» биологически активными веществами и микроэлементами.
6. Усовершенствование ТТС.
Усовершенствование химических составляющих ТТС.
Химическое усовершенствование трансдермальных систем доставки лекарственного средства ведет к использованию внешних химических субстанций, для того чтобы помочь лекарствам проникнуть через кожный барьер, путем разрушения упорядоченной структуры межклеточного жирового слоя stratum corneum. Эта модификация ведет к улучшению текучести этого слоя и растворимости лекарства в роговом слое. Многочисленные химические соединения использовались или оценивались по их способности расширить проникновение молекул лекарственного средства сквозь кожу. Они расположены следующим образом: от многоатомных спиртов до жирных кислот и сложных эфиров жирных кислот к терпенам. Несмотря на перспективы химических веществ, усиливающих проникновение молекул лекарств через кожу, лишь немногие из них использовались в коммерческих трансдермальных системах доставки, главным образом из-за затрат, связанных с регулирующими регистрационными требованиями (доказательство увеличения проникающей способности; исследования их краткосрочной и долгосрочной безопасности и токсичности).
Фармкомпании достигают все большего понимания механизмов действия химических "веществ-усилителей" и их продолжительных и кратковременных эффектов, эти средства будут шире использоваться, потому что они позволяют обеспечить наилегчайший путь усовершенствования ТТС.
Усовершенствование биохимических составляющих ТТС.
При биохимическом усовершенствовании молекула лекарственного средства подвергается кратковременному физико-химическому изменению, которое облегчает ее движение через роговой слой. Измененная молекула лекарственного средства (пролекарство) терапевтически неактивна. После проникновения в роговой слой она подвергается гидролитической или ферментативной биотрансформации, чтобы восстановить исходное терапевтически активное лекарственное вещество. Возможность применения этого подхода была доказана с различными лекарствами. Однако эта область разработок все еще находится на ранней стадии развития, и пока не существует коммерческого использования таких трансдермальных систем доставки лекарственного средства, но этот подход скоро будет разработан. Разработчик нового пролекарства должен будет собрать всю информацию, связанную с безопасностью, токсичностью и эффективностью, необходимыми для регистрации препарата. Стоимость и время, необходимые для этого, значительны.
Еще один вариант - использование везикул жира, сохраняющих лекарственные средства (подобно липосомам), которые могут проникать сквозь кожу и самостоятельно депонироваться в роговом слое. Там они могут действовать как системы с контролируемым высвобождением. Исследовательские усилия по расширению эффективности жировых везикул все еще находятся на ранних стадиях изучения. Однако многие парентеральные системы, использующие жировые везикулы, уже много лет применяются на практике. Такие везикулы были хорошо изучены, и значительная информация относительно их безопасности, токсичности и способности к биологическому распаду уже доступна. Если молекула лекарственного средства была просто инкапсулирована, без изменения физических или химических свойств, то при регистрации таких трансдермальных форм потребуется меньше формальностей. Следовательно, этот подход расширения применения является многообещающим.
Усовершенствование физических свойств.
При физическом усовершенствовании трансдермальных систем доставки лекарственных средств внешние стимулы или сила, используемая для проведения лекарственного средства через кожу, особенно через самый наружный слой. Внешние силы производят обратимые физические изменения в пределах рогового слоя. Используются три подхода: ионофорез, сонофорез и электрофорез. Эти подходы могут позволять трансдермальным системам доставлять большие ионные молекулы пептидов или белков, которые не могут быть доставлены пассивной диффузией сквозь кожу. К тому же уровень доставки хорошо контролируется величиной и продолжительностью внешних стимулов. Наконец, как и в случае с парентеральными препаратами, начало действия лекарства очень быстрое из-за относительно короткого времени, необходимого для того, чтобы лекарство попало в кровь. Быстрое начало действия очень важно для терапии раковых болей, диабета и других состояний.
Ионофорез - использование внешнего электрического тока для того, чтобы транспортировать заряженную молекулу сквозь кожу. В этом процессе, который уже известен более ста лет, ионная молекула несет заряд через мембрану кожного барьера, чтобы замкнуть цепь. В настоящее время проводится много исследований, изучающих использование этой методики для доставки больших молекул лекарственных средств или наркотиков, для купирования раковой боли.
Сонофорез использует ультразвуковые волны для того, чтобы разорвать роговой слой и вызвать раскрытие пор, что облегчает транспорт лекарственных молекул. Хотя возможность такого подхода была доказана, системы доставки лекарственного средства, использующие сонофорез, все еще находятся на ранней стадии развития, а коммерческое использование не ожидается в ближайшем будущем.
Электрофорез использует высоковольтный милли-секундный импульс для создания транзитных путей сквозь роговой слой, чтобы облегчить проникновение больших молекул лекарственного средства. Возможность применения этого подхода была доказана. Однако методы доставки лекарственного средства, использующие эту технологию, все еще находятся на ранней стадии развития, а огромное количество проблем с безопасностью еще не разрешены, т.к. электрофорез использует высоковольтный внешний импульс, который может вызывать длительное повреждение кожи.
7. Приложение.
Примеры ТТС.
Вошедшие в клиническую практику трансдермальные терапевтические системы (ТТС) для лечения боли позволяют вводить анальгезирующую субстанцию в организм через кожу. Прогрессивная технология ТТС, имеет специальную матричную структуру, в которой полимерный матрикс содержит гомогенно распределенный лидокаин и химические субстанции, способствующие его проникновению в кожу (рис. 1). Технология матрицы позволяет достичь непрерывного и дозированного выхода активной субстанции из пластины в течение длительного времени, обеспечивая стойкий обезболивающий эффект.Лидокаин – аминоэтиламид, местный анестетик, впервые был выделен в 1948 г. Он блокирует потенциалзависимые натриевые каналы возбудимых мембран, которые имеют необычайно высокую чувствительность к местным анестетикам, за счет чего препятствует выработке и передаче нервных импульсов и способствует облегчению боли. В исследовании на животных было выявлено, что блокаторы натриевых каналов подавляют спонтанную эктопическую активность и уменьшают выраженность гипералгезии. При использовании различных путей введения (внутривенного, внутримышечного и чрескожного) лидокаин уменьшает выраженность боли при постгерпетической невралгии, модели изучения невропатий. Эти данные позволили предположить, что лидокаин при воздействии на участки кожи с повышенной чувствительностью у пациентов с болевыми невропатическими синдромами будет снижать интенсивность постоянной боли и выраженность аллодинии (возникновение боли при нанесении неболевого стимула). Местное действие лидокаина при постгерпетической невралгии:• Проникает в кожу путем пассивной диффузии • Блокирует аномальные натриевые каналы, которые возникают на поврежденном кожном ноцицепторе• Уменьшает усиленное действие потенциалов (что лежит в основе боли при постгерпетической невралгии)Если патологические импульсы генерируются в нервах кожи или в близлежащих тканях, то прямое нанесение лидокаина при местном назначении имеет явное преимущество перед применением системной терапии. Нанесение препарата непосредственно на место возникновения боли минимизирует системное действие препарата, при этом уменьшая или исключая его нежелательные системные эффекты (как известно, внутривенное введение лидокаина может приводить к достижению плазменных концентраций препарата, в которых он обладает потенциально опасным антиаритмическим эффектом). Действительно, было показано, что нанесение геля с 5% лидокаином на участки кожи с проявлениями аллодинии, способствует облегчению боли без серьезных системных нежелательных явлений. Одним из недостатков геля была необходимость ношения фиксирующей повязки в области нанесения. Все вышесказанное привело к созданию ТТС, содержащей 5% лидокаина в качестве активного компонента, как местного периферического анальгетика. Первым и основным показанием для его применения была постгерпетическая невралгия (ПГН). Одна пластина ТТС с 5% лидокаином содержит 700 мг активной субстанции, размер пластины – 10х14 см. В применяемой схеме дозирования рекомендуется наложение одновременно до трех пластырей (2100 мг лидокаина) один раз в сутки на 12 часов. Длительность курса лечения – от 3–х дней до 4 недель и больше. Фармакокинетика ТТС с 5% лидокаином (3 пластыря, 2100 мг лидокаина, на 12 часов):• Абсорбция 3±2%• Пик концентрации в плазме (Сmax)– здоровые добровольцы 85±35ng/ml – больные с ПГН 50±30 ng/ml • Время достижения пика концентрации в плазме 11 часов • Связывание с белками плазмы 70% • Клиренс 0,635±0,175 l/min • Время полувыведения (T1/2) 6–7 часов• Элиминация с почками, >90% выделяется в виде метаболитовПроведение первых клинических испытаний ТТС с 5% лидокаином при ПГН дало обнадеживающие результаты. Клиническое преимущество пластыря с 5% лидокаином к настоящему времени продемонстрировано во многих клинических исследованиях. В одном из них, включившем более 300 больных, наложение до 3 пластырей в течение 12 часов с 12–часовыми перерывами в течение 28 последовательных дней приводило к клинически значимому обезболиванию и было у большинства пациентов безопасным и хорошо переносимым. Подавляющее большинство пациентов (91%) окончили курс 28–дневной терапии, 7% прекратили лечение из–за развития побочных реакций и 2% – из–за неэффективности лечения. Наиболее часто встречающимися побочными эффектами (13,5%) были покраснение и кожная сыпь в месте наложения пластыря. Эти кожные реакции были расценены как слабо выраженные. Серьезные побочные реакции не развивались. Было доказано, что ТТС с 5% лидокаином контролирует боль более эффективно, чем плацебо–пластырь в двойных слепых исследованиях с разными конечными точками эффективности: измерении боли по визуальной аналоговой шкале, шкале облегчения боли, оценке характеристик боли с использованием нейропатической шкалы боли или времени завершения из–за неадекватного облегчения боли. Одновременно была продемонстрирована безопасность, хорошая переносимость этой ТТС, минимальный риск нежелательных системных явлений или лекарственного взаимодействия. Это было показано не только при применении ТТС в стандартной дозировке до трех пластырей на 12 часов в день (нанесенных на болезненную область кожи), но и когда наносилось до четырех пластин ТТС на 18 или 24 часа/день в течение 3 последовательных дней. Увеличение стандартной дозы в исследованиях безопасности и фармакокинетики проводилось у здоровых взрослых – не у пациентов с ПГН. В эксперименте и у здоровых добровольцев было показано минимальное всасывание лидокаина и минимальные системные эффекты даже тогда, когда пластыри были нанесены постоянно более длительное время. Фармакокинетические исследования показали, что только 2–3% от общего количества лидокаина в ТТС абсорбируются в кровь. Эти свидетельства низкого риска системной токсичности ТТС с 5% лидокаином позволяют обсуждать использование пластыря в комбинации с другими обычно назначаемыми для лечения ПГН системными препаратами, включая трициклические антидепрессанты, опиоиды и противосудорожные средства (такие как габапентин). Интересно, что у части больных (в одном исследовании до 40% случаев) значимого улучшения состояния в первую неделю терапии не отмечалось, но, начиная со второй недели лечения, возникало достоверное уменьшение болевого синдрома. Этот отсроченный эффект применения ТТС свидетельствует о том, что у некоторых больных необходим период вплоть до 2 недель до развития полноценного обезболивания. В целом более чем три четверти больных получают хорошее или удовлетворительное снижение боли, что было показано как по оценке состояния самим больным, так и лечащим врачом. Следует отметить, что при непрерывном 24–часовом использовании ТТС с 5% лидокаином сохраняется чувствительность кожи к легкому прикосновению и булавочному уколу, демонстрируя одно из ключевых отличий этой формы по сравнению с другими местными кремами или гелями с лидокаином – отсутствие локального действия на чувствительность кожи. Наряду с долгожданным усовершенствованием технологии местного введения лидокаина, обеспечивающего его хорошую переносимость и безопасность, большое значение имела и управляемость боли. Данные литературы свидетельствуют, что ТТС с 5% лидокаином по степени эффективности при периферической невропатической боли, включая ПГН, аналогична другим часто используемым системным препаратам, таким как габапентин и ТАД, имея огромное преимущество в безопасности. Следует, однако, отметить, что ни в одном из клинических исследований ТТС с 5% лидокаином не сравнивалась с другой активной терапией, поэтому выводы об эффективности родственных препаратов пока базируются на косвенных сравнениях. Так как результаты изучения безопасности и эффективности ТТС с 5% лидокаином соответствовали принципам доказательной медицины, эта ТТС была рекомендована как терапия первой линии при ПГН. Трансдермальная система с 5% лидокаином является целевым периферическим анальгетиком, в настоящее время одобренным в США для лечения ПГН. Успешные результаты, полученные при терапии ПГН лидокаиновой ТТС, инициировали проведение исследований по терапии боли при других формах периферических невропатических болевых синдромов. В исследовании Devers et al. проводилось изучение эффективности лидокаиновой ТТС больных с постторакотомической болью, межреберной невралгией, диабетической полинейропатией, радикулопатией и др. У всех больных на фоне проводимой ранее системной обезболивающей терапии (антидепрессанты, противосудорожные препараты, антиаритмические средства и опиоиды) либо возникали побочные реакции, либо обезболивание было неэффективным. После добавления к обычному лечению ТТС с 5% лидокаином (в среднем в течение 6 недель) у 81% больных отмечено улучшение степени обезболивания и снижение кожной болевой гиперчувствительности. У ряда больных удалось полностью отменить обезболивающую терапию из–за полного купирования болевого синдрома. Целый ряд проспективных рандомизированных плацебо–контролируемых двойных (в т.ч. перекрестных) исследований выявил значительное уменьшение постоянной боли, выраженности аллодинии и других характеристик боли при местном применении ТТС с 5% лидокаином у пациентов с различными видами периферических болевых невропатических синдромов. ТТС с 5% лидокаином была создана для использования главным образом для терапии ПГН, однако в настоящее время ее реальное применение широко вышло за рамки этой нозологии. ТТС с 5% лидокаином применялась при невропатии при СПИДе, диабетической невропатии, фантомных болях, при травмах, после мастэктомии, при рубцовых (послеоперационных) болях, боли в нижней части спины (low back pain), миофасциальных синдромах, фибромиалгии и остеоартрозе. Так, в 2005 г. в США ТТС с 5% лидокаином была назначена не по прямому показанию примерно в 80% случаев всех назначений. Появились сообщения о применении ТТС с 5% лидокаином при туннельных синдромах (например, синдроме запястного канала), при небольших дерматологических процедурах, при венепункции, при болезненных язвах голени и даже для обезболивания реакции Манту. В США ТТС с 5% лидокаином для лечения локальной боли назначают в основном невропатологи при ПГН, ревматологи – при боли в нижней части спины и остеоартрозе и хирурги – после операций.Назначение ТТС с 5% лидокаином в США в 2005 г. (всего 576000 назначений):Боли с нижней части спины 31%Поражение мягких тканей 10%Остеартроз 9%Др. заболевания суставов 4%Травмы 9%Радикулопатия 8%Herpes zoster 11%Другие 16%В процессе клинического изучения было показано, что, являясь местным средством периферической анальгезии, ТТС с 5% лидокаином уменьшает проявления не только болевых ощущений, связанных с воздействием на кожу (аллодинии), но и других проявлений боли. В ряде испытаний обращалось внимание, что пациенты с разными степенями «кожной чувствительности» и те, которые жалуются на боль, которая не рассматривается как «кожная» по происхождению (такая как «ноющая», «глубокая», «острая», «жгущая» боль), также отвечали на терапию ТТС с 5% лидокаином. Использование объективных методов определения нервной чувствительности и проводимости, а также биопсии кожи в болевом локусе при дистальных сенсорных нейропатиях показало, что только у части больных имеются признаки сенсибилизации периферических афферентов («возбужденные ноцицепторы»), стабилизация которых под местным действием лидокаина хорошо объясняет снижение боли. У другой части больных была выявлена полная утрата эпидермальных нервных волокон, но и они отвечали на лечение лидокаиновой ТТС. Эти данные требуют дальнейшего изучения точек приложения лидокаина при трансдермальном введении. Это важно в плане прогнозирования эффективности его применения в форме ТТС. В настоящее время поиск предикторов положительного ответа на ТТС с 5% лидокаином проводится на клиническом уровне. Примером может служить недавно проведенное «натуралистическое» исследование ТТС с 5% лидокаином у больных хроническим болевым синдромом различной этиологии длительностью более 6 месяцев [Fishbain D.A. еt аl., 2006]. В трехдневное испытание были включены 114 больных, имевших умеренные или сильные локальные боли, независимо от их причины. Критериями включения было наличие триггерных точек или зон гипералгезии, на которые можно наложить ТТС. Эффективность ТТС с 5% лидокаином была отмечена у 76% больных, но предикторов эффективности не выявлено.Несмотря на то, что пока нет четких объяснений эффективности ТТС с 5% лидокаином при локальных болях при заболеваниях опорно–двигательного аппарата, клиническая эффективность была показана в ряде открытых испытаний. Так, в небольшом пилотном исследовании лидокаиновой ТТС у больных с остеоартритом коленного сустава было получено достоверное улучшение (по всем показателям шкалы WOMAC) через две недели монотерапии [Galer еt аl., 2004]. Авторы полагают, что в ответ на воспалительный процесс в суставе усиливается экспрессия аномально функционирующих натриевых каналов на первичном афференте. Эти аномальные натриевые каналы могут играть интегральную роль в генерации боли и гипералгезии. Блокированием избыточного количества этих каналов и объясняется обезболивающий эффект лидокаиновой ТТС. В другом испытании лидокаиновая ТТС применялась в течение двух недель у 100 больных остеоартрозом коленного сустава для лечения умеренной и сильной боли [Gammaitoni еt аl., 2004]. У 88 больных ТТС добавлялась к основному лечению, у 12 – применялась как монотерапия. Достоверное улучшение было отмечено не только при использовании для оценки эффективности традиционной для остеоартроза шкалы WOMAC, но и шкалы нейропатической боли. Авторы подчеркивают, что боль при поражении суставов может иметь сложный генез, поэтому для адекватного ее лечения могут быть полезными средства с разным механизмом действия. Особое внимание привлекла ТТС с 5% лидокаином для лечения локальных болевых синдромов в области позвоночника. Так, применение ТТС было эффективным при хронической боли при шейном радикулите, причем в результате лечения снижались как интенсивность боли, так и степень кожной болевой гиперчувствительности. У большинства больных удалось снизить дозу анальгетиков, применяемых исходно до назначения ТТС с лидокаином. ТТС с 5% лидокаином применялась у 131 больного с умеренной и сильной болью в спине в течение 2–х недель как дополнение к традиционной терапии. 58% больных отметили хороший и удовлетворительный эффект, у них отмечено не только достоверное уменьшение боли, но и улучшение качества жизни. Результаты применения ТТС с 5% лидокаином при заболеваниях опорно–двигательного аппарата носят предварительный характер, но большинство авторов сходятся во мнении о целесообразности дальнейшего проведения контролируемых испытаний. Данные литературы позволяют определить возможные показания для местного применения ТТС с 5% лидокаином при заболеваниях опорно–двигательного аппарата. В первую очередь это может быть поражение поверхностно расположенных структур сустава, таких как синовиальные сумки, тендиниты (ахиллодиния) и теносиновиты, энтезисы («гусиная лапка»), связки. С достаточным основанием можно предполагать эффективность лечения при «нейропатизации» ревматической боли у больных с полинейропатией при системных заболеваниях, при нередко сопутствующих туннельных синдромах, радикулопатиях при заболеваниях позвоночника, а также при миозитах и ишемических периферических болях при васкулитах.ЗаключениеТрансдермальная терапевтическая система с 5% лидокаином является эффективным средством периферической аналгезии, уменьшает не только болевые ощущения, связанные с воздействием на кожу, но и другие проявления боли. Наложение лидокаиновой ТТС приводит к местной аналгезии участка, в то время как кожа под пластырем не теряет чувствительности. Препарат прост в использовании, имеет минимум местных побочных реакций. О нежелательных системных реакциях пока не сообщалось, что объясняется минимальной абсорбцией активной субстанции из ТТС. Это имеет особое значение у больных с хроническим болевым синдромом, принимающих одновременно другие системные обезболивающие препараты. ТТС с 5% лидокаином расширяет возможности терапии боли, может применяться как изолированно, так и в комбинации с другими лекарственными средствами с минимальным риском развития межлекарственных взаимодействий. Использование ТТС с 5% лидокаином показано для лечения боли при постгерпетической невропатии, миозитах и боли в нижней части спины. Последние данные свидетельствуют о том, что данная ТТС может быть эффективна и при других болевых синдромах, таких как вертеброгенные поражения (в частности, боль в нижней части спины) и при остеоартрозе. На отечественном рынке ТТС с 5% лидокаином представлена под торговым названием «Версатис».
Нанопласт форте


Состав
Магнитный порошок из редкоземельных металлов, нанопорошок-продуцитор инфракрасного излучения в далекой инфракрасной области спектра.
Механизм действия
Данный пластырь изготовлен на основе современных нанотехнологий, достижений традиционной и народной медицин.
Пластырь обладает обезболивающим, противовоспалительным и мышечно-расслабляющим действиями, способствует восстановлению функции опорно-двигательного аппарата (суставов, мышц и связок), а также более быстрому восстановлению и уменьшению последствий закрытых травм мягких тканей, опорно-двигательного аппарата (ушибов, растяжений связок и мышц, вывихов суставов, кровоподтеков и кожных гематом и т.д.).
Сочетанное воздействие инфракрасного (теплового) излучения и магнитного поля приводит к улучшению местного (локального) крово- и лимфообращения, уменьшению застоя крови и улучшению венозного оттока, уменьшению воспалительной реакции: отека, боли. Улучшает местный метаболизм, расслабляет мышцы и связки. Способствует восстановлению функции опорно-двигательного аппарата, уменьшению гематом и кровоподтеков при травмах мягких тканей и суставов.
Показания к применению
артриты, в том числе ревматические,
артрозы, остеоартроз, в том числе коленного, тазобедренного и плечевого суставов,
спондилоартрозы,
шейный остеохондроз, в том числе его проявления в виде головной боли, головокружений, нарушений чувствительности верхних конечностей,
грудной остеохондроз,
межреберные невралгии,
поясничный остеохондроз, люмбаго, ишиас,
другие заболевания позвоночника, сопровождающиеся локальным болевым синдромом,
боли в шее, спине, поясничной области на фоне остеохондроза и ущемления нервов,
закрытые травмы мягких тканей — ушибы, растяжения мышц и связок, вправленные вывихи суставов, кожные гематомы и кровоподтеки,
спортивные травмы.
Способ и удобство применения
Только для наружного применения!
Пластырь не требует предварительной обработки.
Снять защитный слой. Зафиксировать пластырь на сухом участке кожи в беспокоящей области.
Пластырь одноразовый. Не подлежит повторному использованию!
В отличие от мазей, кремов и гелей, пластырь не оставляет следов на коже и одежде, снимается легко и безболезненно, фиксирующий материал имеет телесный цвет. Использование пластыря удобно и комфортно, не ограничивает движений, не меняет привычный образ жизни.
Для удобства применения в зависимости от локализации беспокоящей области выпускается пластырь двух размеров: 7×9 см и 9×12 см.
Рекомендации по применению
Рекомендуется держать на коже не более 12 часов. Следующий пластырь использовать не ранее чем через 6 часов после снятия предыдущего.
При лечении обострений хронических заболеваний суставов и позвоночника рекомендуется использование пластыря курсами в среднем до 9 дней с последующими перерывами от одной недели.
При лечении острого болевого синдрома — использовать пластырь от 3 до 9 дней.
При лечении спортивных травм, ушибов мягких тканей, растяжений связок и мышц, гематом и кровоподтеков в зависимости от тяжести состояния использовать от 3 до 6 дней. В отдельных случаях — до 9 дней.
Пластырь может быть использован в сочетании с физиотерапевтическими методами лечения, а также ЛФК и массажем.
Применять с осторожностью, если кожа подвержена аллергии.
Появление чувства легкого жжения и тепла в области лечебного воздействия пластыря является нормальной реакцией и не требует прекращения использования.
Совместимость
Пластырь может быть использован в составе комплексной терапии, совместим с лекарственными препаратами, за исключением одновременного использования других наружных средств на одних и тех же участках кожи.
Побочные действия
Редко возможны аллергические реакции на отдельные компоненты пластыря на коже людей, склонных к аллергическим реакциям, особенно на фоне повышенного потоотделения, в виде высыпаний и зуда, чаще быстропроходящих. При возникновении стойких реакций — прекратите использование и обратитесь к врачу.
Противопоказания к применению
Беременность, открытая рана.
Форма выпуска
Один или более запаянный пакет по три пластыря 7×9 см или 9×12 см в каждом, уложены в картонную коробку с вложенной инструкцией по применению. Запаянный пакет по три пластыря 7×9 см или 9×12 см без картонной коробки.
Правила хранения и использования
Хранить лейкопластырь, в том числе и во вскрытой упаковке, необходимо в сухом помещении при комнатной температуре в недоступном для детей месте. Защитную пленку необходимо снимать непосредственно перед применением. Пластырь из вскрытой упаковки пригоден к применению в течение не более 30 дней.
Срок годности
5 лет.
Не использовать после срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска
Без рецепта врача.
86/710/4.МНН Изосорбида динитратТорговое название ДинитросорбилонгРегНомер 86/710/4Дата регистрации 22.05.1986Дата аннуляции Производитель ~  -  Россия
Упаковки:№ п/п Упаковка НД EAN1 пленки для наклеивания на десну 20 мг, банки полиэтиленовые ФС 42-3154-95 ~2 пленки для наклеивания на десну 20 мг, пробирки ФС 42-3154-95 ~3 пленки для наклеивания на десну 20 мг, упаковки ячейковые контурные ФС 42-3154-95 ~4 пленки для наклеивания на десну 40 мг, банки полиэтиленовые ФС 42-3154-95 ~5 пленки для наклеивания на десну 40 мг, пробирки ФС 42-3154-95 ~6 пленки для наклеивания на десну 40 мг, упаковки ячейковые контурные ФС 42-3154-95 ~
Международное название: Изосорбида динитрат
Лекарственная форма: аэрозоль подъязычный дозированный, капсулы пролонгированного действия, концентрат для приготовления раствора для инфузий, пленки для наклеивания на десну, спрей подъязычный дозированный, таблетки, таблетки пролонгированного действия, трансдермальная
Химическое название:
1, 4:3, 6 - диангидро - D - сорбита динитрат
Фармакологическое действие:
Периферический вазодилататор с преимущественным влиянием на венозные сосуды. Стимулирует образование 'первого прохождения' оксида азота (эндотелиального релаксирующего фактора) в эндотелии сосудов, вызывающего активацию внутриклеточной гуанилатциклазы, следствием чего является увеличение цГМФ (медиатор вазодилатации). Уменьшает потребность миокарда в кислороде за счет снижения преднагрузки и постнагрузки (уменьшает конечный диастолический объем ЛЖ и снижает систолическое напряжение его стенок). Обладает коронарорасширяющим действием. Снижает приток крови к правому предсердию, способствует снижению давления в 'малом' круге кровообращения и регрессии симптомов при отеке легких. Способствует перераспределению коронарного кровотока в области со сниженным кровообращением. Повышает толерантность к физической нагрузке у больных ИБС, стенокардией. Расширяет сосуды головного мозга, что может сопровождаться головной болью. Как и к др. нитратам, развивается перекрестная толерантность. После отмены (перерыва в лечении) чувствительность к нему быстро восстанавливается. Начало действия после сублингвального приема или разжевывания - 2-5 мин, после приема внутрь капсул и таблеток - 15-40 мин, пролонгированных форм - 30 мин. Длительность действия - 1-2 ч, 4-6 и 12 ч соответственно. После распыления на слизистую оболочку полости рта эффект проявляется через 30 с и продолжается 15-120 мин.
Фармакокинетика:
Абсорбция для всех лекарственных форм высокая. Биодоступность при приеме внутрь - 22% (эффект 'первого прохождения' через печень), при сублингвальном применении - 60%. TCmax при пероральном приеме - 1 ч. Связь с белками плазмы - 30%. T1/2 при в/в введении - 20 мин, при сублингвальном применении - 60 мин, при пероральном приеме - 4 ч. Метаболизируется в печени до 2 активных метаболитов: изосорбида-5-мононитрата (75-85%) с T1/2 5 ч и изосорбида-2-мононитрата (15-25%) с T1/2 - 2.5 ч. Выводится почками (почти полностью в виде метаболитов).
Показания:
Стенокардия (купирование и профилактика, в т.ч. нестабильная стенокардия), острый инфаркт миокарда (в т.ч. осложненный острой левожелудочковой недостаточностью), состояние после инфаркта миокарда. Спазм коронарных артерий (профилактика и лечение при использовании сердечного катетера). ХСН, отек легких, гипертензия в 'малом' круге кровообращения, 'легочное' сердце (в составе комбинированной терапии). Спазм периферических артерий (облитерирующий эндартериит, ангиоспастический ретинит). Контроль АД при его повышении перед и во время хирургических операциях (особенно в сердечно-сосудистой хирургии).
Противопоказания:
Гиперчувствительность. Для в/в введения (за исключением особых обстоятельств) - геморрагический инсульт, ЧМТ (повышает внутричерепное давление), внутричерепная гипертензия, тампонада сердца, констриктивный перикардит, гиповолемия (должна быть скорректирована перед использованием нитроглицерина - риск выраженного снижения АД).C осторожностью. Для всех форм (сопоставляя риск и пользу) - геморрагический инсульт, недавно перенесенная ЧМТ, острый инфаркт миокарда (риск снижения АД и тахикардии, которые могут усилить ишемию), глаукома (риск повышения внутриглазного давления), тяжелая анемия, тиреотоксикоз, артериальная гипотензия с низким систолическим АД (может усугубить состояние, вызвав парадоксальную брадикардию и приступы стенокардии), ГОКМП (возможно учащения приступов стенокардии), тяжелая ХПН, печеночная недостаточность (риск развития метгемоглобинемии), беременность, период лактации, детский возраст (безопасность применения не установлена). Для пероральных лекарственных форм - повышенная перистальтика ЖКТ, синдром мальабсорбции.
Режим дозирования:
Сублингвально, внутрь, парентерально, местно, наружно. Сублингвально. Спрей: 1-3 дозы (1.25-3.75 мг) впрыскивают в полость рта с интервалом около 30 с на фоне задержки дыхания. Если через 5 мин не наступает улучшения, ингаляцию повторяют (при условии постоянного контроля АД и ЧСС). Для профилактики коронарного спазма в случае катетеризации следует применить 1-2 дозы непосредственно перед процедурой. Таблетки: по 2.5-5 мг, при необходимости - каждые 2-3 ч. Для купирования приступа стенокардии - сублингвально (для ускорения действия таблетку целесобразно разжевать). Внутрь. 10-20 мг 4-5 раз в сутки за 1 ч до или через 2 ч после еды, не разжевывая, запивая стаканом воды. При недостаточной выраженности эффекта с 3-5 дня лечения дозу увеличивают до 60-120 мг/сут. Кратность назначения зависит от продолжительности действия и составляет для таблеток средней продолжительности действия (таблетки с содержанием по 5, 10 и 20 мг) 3-4 раза; для таблеток ретард 20 мг - 2-3 раза; для таблеток ретард 40 и 60 мг - 2 раза; для таблеток ретард 120 мг - 1 раз в сутки. В составе комплексной терапии ХСН применяют по 10-20 мг 3-4 раза в сутки. Парентерально. В/в капельно, 0.1 мг/мл с начальной скоростью 3-4 кап/мин или 0.2 мг/мл со скоростью 1-2 кап/мин. Скорость введения можно увеличивать каждые 5 мин на 2-3 кап, в зависимости от реакции больного (при условии мониторирования АД, ЧСС, ЭКГ и диуреза). Максимальная скорость введения - 33 кап/мин (для раствора с концентрацией изосорбида динитрата 0.1 мг/мл) и 17 кап/мин (для раствора с концентрацией 0.2 мг/мл). Трансбуккально. Пластины (20-40 мг) приклеивают на слизистую оболочку десны на передней поверхности верхней челюсти на уровне резцов или малых коренных зубов, каждый раз чередуя стороны, 1-3 раза в день. ТТС: участок кожи протирают этанолом или водой; с системы удаляют защитное покрытие, прикладывают липкой стороной к коже и прижимают для обеспечения контакта всей поверхности с кожей. Выбранный участок кожи должен быть без волосяного покрова и не подвергаться интенсивному механическому воздействию (внутренняя поверхность предплечья, боковая или передняя поверхность грудной клетки, кожа спины). Следующая система наклеивается на др. (желательно симметричный) участок кожи. Доза пропорциональна площади и составляет 0.5-1 мг/кв.см. Для подбора индивидуальной дозы система может быть разрезана на части любого размера. Длительность разовой аппликации - 12-24 ч. Курс лечения - 2 нед. Следует избегать резкой отмены. Спрей для накожного нанесения: с расстояния 20 см производится распыление 1-2 доз и растирание его кончиками пальцев. После высыхания спрея кожу можно закрыть одеждой. Через 20 мин участки кожи можно мыть. Мазь: начальная доза - 1 г мази 1-2 раза в сутки; наносится на область груди, внутреннюю поверхность предплечий или живот; минимальная площадь поверхности нанесения - 20 кв.см.
Побочные эффекты:
Со стороны ССС: головная боль, головокружение, гиперемия кожи лица, ощущение жара, тахикардия, снижение АД. В редких случаях - парадоксальное усиление приступов стенокардии и коллапс. Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, возможно появление ощущения легкого жжения языка, сухость во рту. Со стороны нервной системы: скованность, сонливость, нечеткость зрения, снижение способности к быстрым психическим и двигательным реакциям (особенно в начале лечения). В редких случаях - ишемия мозга. Аллергические реакции: кожная сыпь. Местные реакции: жжение, зуд, гиперемия кожи в месте аппликации. Прочие: развитие толерантности (в т.ч. перекрестной к др. нитратам), эксфолиативный дерматит.Передозировка. Симптомы: коллапс, обморок, головная боль, головокружение, сердцебиение, зрительные расстройства, гипертермия, судороги, гиперемия кожи, повышенное потоотделение, тошнота, рвота, диарея, метгемоглобинемия (цианоз, аноксия), гиперпноэ, диспноэ, брадикардия, повышение внутричерепного давления, паралич, кома. Лечение: промывание желудка; мазь, ТТС или буккальные таблетки удалить (десну в месте их аппликации протереть); при метгемоглобинемии в зависимости от степени тяжести назначаются в/в аскорбиновая кислота в форме натриевой соли (ранее применялся метилтиониния хлорид (метиленовый синий) 0.1-0.15 мл/кг 1% раствора до 50 мл); оксигенотерапия, гемодиализ, обменное переливание крови. Симптоматическая терапия: при выраженном снижении АД - в/в фенилэфрин (эпинефрин и родственные ему соединения малоэффективны).
Особые указания:
В период лечения, особенно в случае постепенного увеличения дозы, необходим контроль АД и ЧСС. Для купирования приступов стенокардии, при остром инфаркте миокарда (в т.ч. осложненном острой левожелудочковой недостаточностью), отеке легких, нестабильной стенокардии, спазме коронарных артерий (профилактика и лечение при использовании сердечного катетера) используют сублингвальный или в/в пути введения. При необходимости использовать на фоне артериальной гипотензии следует одновременно вводить препараты, обладающие положительным инотропным эффектом, или применять средства вспомогательного кровообращения. Частое назначение и высокие дозы могут вызывать развитие толерантности; в этом случае рекомендуется отмена на 24-48 ч или после 3-6 нед регулярного приема делать перерыв на 3-5 дней, заменяя на это время изосорбида динитрат др. антиангинальными средствами. В период приема изосорбида динитрата следует исключить употребление этанола. Беременным и кормящим женщинам препарат назначают только по строгим показаниям, под постоянным контролем врача. Неэффективен при СН, обусловленной тампонадой сердца и токсическим отеком легких. Следует избегать резкой отмены препарата, дозу снижать постепенно. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Взаимодействие:
Фармакодинамическое: под влиянием бета-адреностимуляторов, альфа-адреноблокаторов (празозин, дигидроэрготамин и др.) возможно снижение выраженности антиангинального эффекта изосорбида динитрата (тахикардия и чрезмерное снижение АД). При комбинации амиодарона, пропранолола, БМКК (верапамил, нифедипин и др.), АСК и изосорбида динитрата возможно усиление антиангинального эффекта. При совместном применении изосорбида динитрата с гипотензивными ЛС, вазодилататорами, антипсихотическими ЛС (нейролептиками), трициклическими антидепрессантами, прокаинамидом, этанолом, хинидином, бета-адреноблокаторами, БМКК, этанолом, дигидроэрготамином и силденафилом возможно усиление гипотензивного эффекта. При комбинированном назначении с м-холиноблокаторами (атропин и др.) возрастает вероятность повышения внутриглазного давления. Фармакокинетическое: адсорбенты, вяжущие и обволакивающие ЛС уменьшают всасывание изосорбида динитрата в ЖКТ.
Торговое наименование:
РифатироинМеждународное наименование:
Протирелин (Protirelin)
Групповая принадлежность:
ТТГ рилизинг гормона аналог
Описание действующего вещества (МНН):
ПротирелинЛекарственная форма:
пленки для наклеивания на десну
Фармакологическое действие:
Аналог тиреотропин-рилизинг-гормона, вырабатывающегося в гипоталамусе. Воздействуя на переднюю долю гипофиза, способствует высвобождению ТТГ и пролактина. Оказывает также непродолжительное антидепрессивное и психостимулирующее действие, ослабляет влияние на ЦНС этанола и барбитуратов, обладает ноотропным действием, улучшает мозговое кровообращение, устраняет вызываемое опиатами угнетение дыхания, при этом (в отличие от налоксона) незначительно ослабляет анальгезию, вызванную морфином и др. морфиноподобными анальгетиками.
Показания:
Астено-депрессивный синдром (купирование и кратковременное лечение - 3-5 дней); астения, вялость, подавленность, апатия; неврастения (у больных, перенесших интоксикации, инфекции и травмы головного мозга); абстинентный синдром, алкоголизм.Противопоказания:
Гиперчувствительность, органические поражения ЦНС, эпилепсия, эпилептиформные расстройства, острая сердечно-сосудистая недостаточность, нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда, бронхиальная астма, беременность.C осторожностью. Аритмии, лабильная артериальная гипертензия, стабильная стенокардия, опухоли гипофиза, предрасположенность к бронхообструктивному синдрому, период лактации.
Побочные действия:
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, неприятный привкус во рту, боль в животе, чувство голода, сухость во рту. Со стороны ССС: головокружение, тахикардия, загрудинная боль, редко - повышение АД. Со стороны нервной системы: головная боль, светобоязнь, тревожность, повышенное потоотделение, ощущение "кома" в горле, апоплексия гипофиза, судороги (у пациентов с предрасположенностью к спазмам). Прочие: ощущение тепла и жара, бронхоспазм, аллергические реакции, редко - анафилактический шок.
Способ применения и дозы:
Местно, по 1 пленке утром и днем в течение 3-5 дней. Пленку помещают на слизистую оболочку десны, между десной и внутренней поверхностью губы, предпочтительнее над верхними резцами, и оставляют до полного рассасывания. Фиксацию пленки чередуют справа и слева при каждом ее применении. Пленку не помещают сублингвально, не проглатывают и не разжевывают. Время полного рассасывания - 7-12 мин.
ТТС являются популярными во всем мире. В табл. 1 перечислены трасндермальные препараты, зарегистрированные в России, а в табл. 2 и 3 -зарегистрированные в других странах или находящиеся на разных стадиях разработки.
Таблица 1.Трасндермальные терапевтические системы, зарегистрированные в России (Реестр лекарственных средств, 2001)
Активный ингредиент Фирма Название Продолжи-тельность назначения Раство-ритель Тип
Никотин Novartis Consumer Health Никотинелл 24 ч. Нет Матрикс
Нитроглицерин Schering-Plough Нитро-дур 12- 14 ч. Нет Матрикс
Нитроглицерин Schwarz Pharma Депонит 12-14 ч. Нет Матрикс
Фентанил Janssen Cilag Дюрогезик 3 дня Этанол Raviolli
Таблица 2. Трасндермальные терапевтические системы, зарегистрированные в других странах
Активный ингредиент Фирма Название Продолжительность назначения Раство-ритель Тип
17 b-эстрадиол Berlex Labs Climara 7 дней Этерифици-рованнаяжирная кислота Матрикс
17 b-эстрадиол Novartis Estraderm 3 дня Нет Raviolli
17 b-эстрадиол Novartis, Procter& Gamble, Rhone-Poulenc Rorer, Novo Nordisk Menorest, Vivelle 3-4 дня Олеиновая кислота, пропиленгликоль Матрикс
17 b-эстрадиол Parke-Davis FemPatch 7 дней Этерифицированная жирная кислота Матрикс
17 b-эстрадиол Procter & Gamble Alora 4 дня Сорбитан монолеат Матрикс
Клонидин Boehringer Ingelheim Catapres TTS 7 дней Нет Матрикс
Никотин Elan Prostep 24ч. Нет Матрикс
Никотин Novartis Habitrol 24ч. Нет Матрикс
Никотин SmithKline Beecham Nicoderm CQ 24 ч. Нет Матрикс
Никотин Warner-Lambert Nicotrol 16 ч. Нет Матрикс
Нитроглицерин Berlex Labs Minitran 12- 14 ч. Этерифициро-ванная жирная кислота Матрикс
Нитроглицерин Novartis TransdermNitro 12- 14 ч. Нет Raviolli
Нитроглицерин Schering-Plough Nitrodur 12-14 ч. Нет Матрикс
Нитроглицерин Schwarz Pharma Deponit 12-14 ч. Нет Матрикс
Нитроглицерин Searle Nitrodisc 12-14 ч. Нет Матрикс
Скополамин Novartis Transderm Scop 3 дня Нет Raviolli
Тестостерон Novartis Testoderm 24 ч. Нет Raviolli
Тестостерон SmithKline Beecham Androderm 24 ч. Этанол, глицерил монолеат, метил лауреат, глицерин Raviolli
Фентанил Janssen Silag Durogesic 3 дня Этанол Raviolli
Таблица 3.Трансдермальные терапевтические системы, находящиеся на различных стадиях разработки
Препарат Показания Компании разработчики
а-Интерферон Рак, вирусная инфекция Helix BioPharma
GP2128 Сердечная недостаточность Gensia
KB R6806 Рвота Organon
N0923 Болезнь Паркинсона Discovery Therapeutics
Альпростадил Сексуальные расстройства MacroChem
Бупренорфин Боль Gruenenthal
Буспирон Тревога, депрессия, расстройство внимания Sano
Ветепорфин Рак, псориаз, артрит, ретинопатия British Columbia University
Диклофенак Боль, воспаление Noven
Ибупрофен Остеоартриты MacroChem
Изорбит динитрат Стенокардия Rotta
Инсулин Диабет Dong Shin, Helix BioPharma, IDEA
Кетопрофен Боль, воспаление Noven
Кеторолак Боль Pharmetrix
Клонидин Гипертония Maruho
Ксаномелин Болезнь Альцгеймера Eli Lilly
Лидокаин Боль, мигрень American Pharmed, TheraTech
Метилфенидат Расстройство внимания Noven
Миконазол Микозы Noven
Никотин Никотиновая зависимость Cygnus, Hercon, Noven, Pharmacia & Upjohn
Никотин и мекамиламин Никотиновая зависимость Sano
Нитрат Стенокардия Pharmetrix
Нитроглицерин Стенокардия Hercon, Noven
Норэтистерон ацетат Дефицит гормонов Ethical
Норэтистерон и эстрадиол Дефицит гормонов Rotta
Оксибутин Недержание мочи Alza
Перголид Болезнь Паркинсона Athena Neurosciences
Пироксикам Боль, воспаление Noven
Празозин Доброкачественная гипертрофия предстательной железы Cygnus
Прогестоген Дефицит гормонов Noven
Сальбутамол Астма Noven
Сальбутамол + альбутерол Астма Sano
Селегилин Болезнь Альцгеймера, депрессия Somerset Laboratories
Синтетический прогестоген Контрацепция, дефицит гормонов Population Council
Скополамин Рвота Noven, Sano
Тестостерон Гипогонадизм Fabre
Тестостерон Гипогонадизм, остеопороз Ethical
Тестостерон Дефицит гормонов TheraTech
Тестостерон и эстрадиол Дефицит гормонов TheraTech
Тиатолсерин Болезнь Альцгеймера Axonyx
Тиацимсерин Болезнь Альцгеймера Axonyx
Тулобутерол Астма Hokuriku
Фенопрофен Боль, воспаление Noven
Физостигмин Болезнь Альцгеймера Pharmetrix
Флубипрофен Боль, воспаление Noven
Эстрадиол Дефицит гормонов Cygnus, Fabre, Hercon, Nitto Electric,Pharmetrix, Servier
Эстрадиол и левоноргестрел Дефицит гормонов Gruenenthal
Эстрадиол и норэтистерон Дефицит гормонов Ethical, Novartis
Эстрадиол и прогестин Дефицит гормонов Cygnus, TheraTech
Эстрадиол с синтетическим прогестогеном Дефицит гормонов Sano
Эстроген Дефицит гормонов Elan
Эстроген и прогестин Дефицит гормонов Hercon
Эстроген и прогестоген Дефицит гормонов Fournier, Sano
Эстроген и прогестоген Контрацепция Cygnus, Pharmetrix
Этинилэстрадиол Дефицит гормонов Cygnus
Этинилэстрадиол и нортинодрон ацетат Дефицит гормонов Warner- Lambert
Заключение.
Несмотря на тесную физико-химическую взаимозависимость, трасндермальная доставка лекарственного средства имеет большие перспективы как альтернатива перорального и внутривенного назначения. Возможность управляемо ввести определенное количество лекарственного средства в течение продолжительного периода времени сделает привлекательными ТТС для пациентов, страдающих от хронических состояний, особенно для терапии хронических болей у инкурабельных онкологических больных, а также для лечения астмы. Кроме того, эти системы могут использоваться для гормонозаместительной терапии и контрацепции. В силу того, что трасндермальная доставка является простой в назначении, этот подход будет особенно привлекательным для пожилых пациентов, где комплаентность является одной из важных проблем.
В области гормонзаместительной терапии и контрацепции разработчики лекарственных средств пытаются использовать новые трансдермальные системы доставки для введения нескольких гормонов одновременно, следовательно, уменьшая неблагоприятные реакции, появляющиеся при введении только эстрогена. Комбинированные пластыри, которые доставляют эстроген и прогестерон одновременно, находятся на заключительных стадиях разработки.
Усовершенствование технологий даст возможность увеличить разнообразие препаратов, которые могут быть доставлены трансдермально, особенно для больших и ионизированных молекул биотехнологических лекарственных средств, которые в настоящее время могут быть введены только через болезненные инъекционные процедуры.
Кроме того, трансдермальная форма доставки лекарств дает фармацевтическим компаниям конкурентные преимущества на пути разработки лекарственных веществ: по затратам и наименьшему времени, необходимым для разработки, в патентной защите, защите от демпингующих генериковых компаний. По оценкам специалистов по анализу фармацевтического рынка, мировые объемы продаж трандермальных систем доставки лекарств будут расти. Это будет связано как с разработкой новых лекарств, так и с увеличением количества трансдермальных систем доставки.
Эти технологии достаточно хорошо изучены, но ни один из методов трансдермальных систем доставки не стал настолько популярным и крупным достижением, чтобы заменить другие пути введения лекарств. Однако всего лишь 20 лет назад не было никакой возможности доставлять лекарства через кожу для системного действия. Может быть, в последующие годы некоторые многообещающие достижения в технологиях позволят усовершенствовать этот путь доставки.
Список литературы
1. Васильев А.Е. Системы доставки лекарственных веществ с контролируемым высвобождением. М., 2003
2.  П.Г. Мизина и др. Введение лекарственных веществ через кожу – достижения и перспективы (обзор). Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. 2004. №1 С. 176-183
3.  Промышленная технология лекарств. Том 2. Под ред. проф. В.И. Чуешова. Харьков: НФАУ МТК-Книга, 2002
4.  Л.В. Львова. Трансдермальные терапевтические системы. Провизор №17. Украина, 2004
5 .Трансдермальные терапевтические системы // Качественная клиническая практика.— 2001.— № 1.
6. Щеткина Н. И.,  Талалаева Г. В. Адаптогенный эффект трансдермальных ванн с кристаллами «Легран» и применение их в бальнеологии // www.sgen.ru7. Тер-Вартаньян С. Х. Применение локальной терапии в лечении больных с плече-лопаточным периартритом// www.mif-ua.com
8. Тихомиров А. Л.,  Дубинин Д. М. Местные гормональные препараты в лечении доброкачественных заболеваний молочной железы, сопровождающихся масталгией // www.med. ru

Приложенные файлы

  • docx 26707340
    Размер файла: 286 kB Загрузок: 0

Добавить комментарий