Типы стратегий в ретросинтетическом анализе


Чтобы посмотреть презентацию с картинками, оформлением и слайдами, скачайте ее файл и откройте в PowerPoint на своем компьютере.
Текстовое содержимое слайдов презентации:

Типы стратегий в ретросинтетическом анализе Основные понятия ретросинтетического анализа Молекулярная сложностьЦелевая молекула – TM (target molecule)Мысленно проводимые реакции, обратные реакциям синтеза, называются трансформами (Tf).Наиболее часто в анализе встречаются следующие типы трансформов:1. Расчленение, D: расчленение цепи, CHD (chain disconnection); расчленение цикла, RGD (ring disconnection); отщепление функциональной группы, FGD (functional group disconnection); отщепление ответвления, APD (appendage disconnection).2. Cочленение, R (reconnection): сочленение, например, в цикл, RR (ring reconnection).3. Введение функциональной группы, FGA (functional group addition).4. Замена одной функциональной группы на другую, FGI (functional group interconvertion).5. Перегруппировка, Rt (rearrangement). Типы стратегий в ретросинтетическом анализе Начиная процедуру ретросинтетического анализа, надо прежде всего ответить на следующие вопросы:1.   Какие функциональные группы присутствуют в ТМ?2.   Есть ли симметрия в ТМ? Симметрию лучше сохранить в ходе анализа.3.   Есть ли аналогия в решении проблемы данного синтеза с проблемами, уже решенными ранее?4.   Можно ли представить ТМ состоящей из доступных или легко синтезируемых фрагментов?Не существует универсального алгоритма, который позволил бы, базируясь на структуре данной ТМ, привести к однозначному нахождению исходных соединений и пути синтеза ТМ. Это невозможно хотя бы в силу множественности возможных решений поставленной задачи (дерево синтеза). Единственная возможность, реализуемая в ретросинтетическом анализе - постепенное уменьшение молекулярной сложности.   Для этого и существуют упрощающие трансформы. В ряде случаев приходится использовать так называемые "скрытые" пути упрощения структуры ТМ. Эти "скрытые" пути могут включать использование на каком-то этапе вспомогательного усложняющего трансформа с тем, чтобы потом резко упростить структуру. Рассмотрим пример ТМ9. В этом соединении легко видеть два асимметричных атома углерода. ТМ9 представляется собой эритро-изомер (в данном случае - мезо-форма).Преобразовав проекцию Фишера в клиновидную проекцию, мы увидим "вспомогательный ключ" - определенное расположение выделенных атомов водорода: С другой стороны, мы можем на первых порах усложнить ТМ6, проведя сочленение в шестичленный цикл. Использование в случае ТМ9 трансформа гидрирования упрощает структуру, удаляя два стереоцентра, однако дальнейшее расчленение полученного алкена провести трудно: В соединении, полученном после трансформа сочленение (R), присутствует полный ретрон Дильса-Альдера. Однако, прежде чем прибегать к его расчленению, следует видоизменить функциональные группы (FGI), так как реакции Дильса-Альдера благоприятствуют электроноакцепторные группы в диенофиле. Предлагаемый путь синтеза Стратегии органического синтеза 1.Стратегии, базирующиеся на трансформах. Целью таких стратегий является поиск наиболее мощного упрощающего трансформа, который дает наибольший вклад в "дерево синтеза". При этом приходится перебрать несколько возможных первичных трансформов, то есть поиск мощного трансформа становится самоцелью (лучше сказать "подцелью"). При таком подходе трансформы используются чисто механически, без прямой связи с главной целью анализа - нахождением способа синтеза данной ТМ. Показателен в этом отношении анализ сесквитерпена - валеранона (ТМ7) - соединения, обнаруженного в валериане Анализ 1 Наличие в молекуле ТМ10 двух сочлененных шестичленных колец, в одном из которых имеется карбонильная группа, предполагает возможность использования в анализе Tf Робинсона. Для применения этого трансформа следует провести дополнительный усложняющий трансформ (FGA) - ввести еще одну карбонильную группу: Пришли, таким образом, к двум легко синтезируемым соединениям. Трансформам APD и FGA соответствует присоединение литий-диалкилкупрата: В плане синтеза трудность представляет селективное удаление одной из карбонильных групп в соединении (8). Эту проблему можно решить, например, используя селективный восстановитель, избирательно восстанавливающий менее стерически затрудненную С=О-группу Синтез Этот анализ тоже, по существу, базируется на мощном упрощающем трансформе Робинсона, однако, подход к нему иной. Анализ 2 Синтез последнем случае использованные чисто механически трансформы привели к уменьшению молекулярной сложности. Для превращения (11) в (10) существуют вполне реальные реакции: Что же касается продуктов дальнейших расчленений - синтез соединений (12) и (13) сам по себе представляет большие трудности. Анализ 3 2. Стратегии, базирующиеся на структуре В этих стратегиях определяющая роль принадлежит обнаружению в структуре ТМ потенциального исходного соединения, субъединицы, содержащей определенный ретрон или начального хирального элемента для создания правильных стереосоотношений в ТМ.Так, в структуре ТМ11 - важного промежуточного соединения для синтеза простагландинов, можно увидеть родство с полициклической структурой дициклопентадиена: Стратегии органического синтеза Исходные компоненты хорошо видны в структуре успокаивающего лекарственного препарата ТМ12: В ходе анализа некоторые связи и кольца целесообразно сохранять, не подвергая их расчленению. Такие фрагменты структуры обычно берут начало из доступных соединений, так называемых билдинг-блоков (building block, строительный блок). Билдинг-блоком называется соединение, содержащее одну или несколько функциональных групп, позволяющих легко встраивать содержащий структурный фрагмент в молекулы других соединений. Сюда относятся, например, н-алкильные группы, бензольные и нафталиновые кольца, а также ряд гетероциклических структур. Билдинг-блок может представлять собой и более сложное образование (см. пример ТМ12). 3. Стратегии, основанные на топологии.Эти стратегии предполагают обнаружение связи (или связей), расположение которой, в соответствии с ее положением в ТМ, дает максимальное уменьшение молекулярной сложности. Такие связи называются "стратегическими". Ниже перечислены три основных типа стратегических связей. Это:а) связи, расположенные в середине молекулы;б) связи, идущие из точки ветвления;в) связи, непосредственно присоединенные к циклу. Стратегии органического синтеза 4. Стратегии, основанные на стереохимии.В данном случае речь идет о двух подходах: создание определенной относительной конфигурации (диастереоселективные стратегии) и создание заданной абсолютной конфигурации (хиронный подход).Диастереоселективность может базироваться на механизме реакции, соответствующей данному трансформу.Анализ Проведенные трансформы уменьшили молекулярную сложность ТМ13 и ТМ14, удалив стереоцентры. Однако, это лишь половина решения, поскольку очень важно найти синтетические реакции, которые соответствуют данным трансформам и приводят к нужному стереосоотношению частей молекулы. Стратегии органического синтеза Варианты синтезов 5. Стратегии, базирующиеся на функциональных группах. Функциональные группы часто входят в состав того или иного ретрона и поэтому играют важную роль при выборе трансформа и даже стратегии анализа. В отличие от сложившейся традиции, в ретросинтетическом анализе практически все характерные группировки атомов, за исключением алкильных (арильных) групп, считаются функциональными группами. Помимо традиционных групп: сюда следует отнести также следующие атомы и группы атомов:F, Cl, Br, I, -NO2, >C=C<, -C C- Стратегии органического синтеза В простейшем случае расчленения можно проводить на базе одной функциональной группы, например: Очень важна способность одних функциональных групп превращаться в другие (трансформ  FGI), что дает возможность регулировать реакционную способность функциональных групп и, в то же время, приводит к новым путям расчленения ТМ Расчленения на базе одной функциональной группы высокоэффективны, если они:1)разрывают стратегическую связь в кольце, ответвлении или в цепи,2) удаляют стереоцентр так, что его можно стереоселективно создать из продукта расчленения,3) создают ретрон для нового упрощающего трансформа,4) дают возможность расчленения новой стратегической связи. В многостадийном синтезе, как правило, приходится иметь дело с полифункциональными соединениями. При этом возникают две проблемы.1) Не все функциональные группы совместимы в одной молекуле. Так, например, эфир  -аминокислоты неустойчив - он легко образует гетероцикл (дикетопиперазин) наряду с полимером: Нельзя получить магний- или литийорганическое соединение, содержащее в молекуле карбонильную функцию, и т.д. Использование защитных групп в синтезе 2) Один и тот же реагент может взаимодействовать с разными функциональными группами. В рассмотренных ситуациях используют избирательную блокаду тех или иных функциональных групп, создавая так называемые защитные группы, маскирующие данную функцию. Так, например, реакция Кневенагеля между ванилином и малоновой кислотой осложняется другими реакциями, связанными с наличием фенольной ОН-группы. Поэтому ОН-группу ванилина блокируют, "защищают". Таким образом, задача использования защитных групп включает два момента: создание защитной группы и удаление, после проведения необходимых изменений в молекуле.Одну и ту же функциональную группу можно защитить различными способами.  Вот, например, некоторые способы создания и удаления защитных групп для спиртов: Конкретную защитную группу выбирают с учетом реагентов и условий реакции так, чтобы в этих условиях защитная группа не разрушалась.Одной из наиболее популярных защитных групп для спиртов является трет-бутилдиметилсилильная (TBDMS) группа. Эфиры спиртов с этой группой устойчивы к действию многих реагентов, причем защитная группа легко удаляется в условиях, не затрагивающих другие функциональные группы. TBDMS защита приблизительно в 104 раз более устойчива к гидролизу, чем триметилсилильная (TMS) защита.Сейчас выработаны определенные стратегии, позволяющие использовать защиту различных групп в процессе данного синтеза. В настоящее время выделяют две основные стратегические линии при использовании защитных групп: а) принцип "ортогональной стабильности" и б) принцип "модулированной лабильности". Эти принципы относятся к тем случаям, когда в процессе синтеза одновременно используются несколько различных защитных групп. Принцип ортогональной стабильности  требует, чтобы каждая из используемых защитных групп удалялась в таких условиях, в которых остальные защитные группы остаются без изменений. В качестве примера можно привести сочетание тетрагидропиранильной, бензоильной и бензильной групп. При таком подходе данную защитную группу можно удалить на любой стадии.Принцип модулированной лабильности подразумевает, что все используемые защитные группы удаляются в сходных условиях, но с различной легкостью, например: При этом наименее кислотно-чувствительную метоксиметильную защитную группу нельзя удалить, не затронув остальные защитные группы. В настоящее время в арсенале химика-синтетика имеется большое число различных защитных групп. Однако, синтез надо стремиться планировать так, чтобы обойтись либо совсем без защитных групп, либо свести их применение к минимуму. Здесьуместнопривестиоченьважную фразу из обзора [80]: "The best protecting group is no protecting group".("Самая лучшая защитная группа - отсутствие защитной группы")

Приложенные файлы

  • ppt 26697576
    Размер файла: 1 MB Загрузок: 0

Добавить комментарий