2 chast genetiki


30. Моногенный контроль побочных реакций на лекарственные препараты. Примеры.
На данный момент хорошо изучен моногенный контроль у 5 препаратов.
Первым из них был изониазид, который широко используют для лечения больных туберкулезом. Исследование метаболизма изониазида показывало, что все больные, как, впрочем и здоровые люди, делятся на две группы - быстрых и медленных инактиваторов изониазида. У быстрых инактиваторов уровень изониазида в крови, поднявшись после приема препарата, быстро снижается, у медленных - высокое содержание этого препарата в крови сохраняется какое-то время. Семейные исследования позволили показать, что медленные инактиваторы изониазида гомозиготны по рецессивному аллелю гена N-ацетилтрансферазы. Этот печеночный фермент участвует во второй фазе биотрансформации лекарственных препаратов, о чем будет сказано дальше. У медленных инактиваторов в связи с тем, что изониазид длительное время сохраняется в большой концентрации в крови, могут наблюдаться различные побочные эффекты. Некоторые аллельные варианты гена N-ацетилтрансферазы, очевидно, предрасполагают к развитию периферической нейропатии у больных, принимающих этот препарат. В Европе примерно 50% людей - это медленные инактиваторы.
Достаточно давно известно еще одно лекарственное средство метаболизм которого контролируется моногенно. Это суксаметоний, который используют во время наркоза как средство для расслабления скелетной и дыхательной мускулатуры. Суксаметоний разрушается псевдохолинэстеразой плазмы крови. Так же как в случае с изониазидом, в популяции существуют быстрые и медленные инактиваторы суксаметония. Медленные инактиваторы являются гомозиготами по рецессивному аллелю гена псевдохолинэстеразы. У таких лиц, встречающихся с частотой примерно 1:2000, апноэ после введения суксаметония может продолжаться длительное время, и больные могут погибнуть от наркоза, если не принимают специальные меры.
Метаболизм еще одного препарата, используемого для ингаляционного наркоза - галотана, также, по-видимому, контролируется моногенно. У чувствительных к галотану лиц во время наркоза развивается мышечная ригиднось и гипертермия, которые, если не купируются, могут привести к смерти. Замедленная инактивация этого препарата наследуется как доминантный признак и встречается с частотой 1:10 000. Поскольку злокачественная гипертермия, вероятно, генетически гетерогенное состояние, то такая низкая частота его в популяции может свидетельствовать о выраженном давлении отбора против генов, обусловливающих данное состояние. Причина этого, однако не ясна, так как о других проявлениях гена(ов) гипертермии ничего не известно.
Моногенно также контролируется обмен тиопуринов (6-меркаптопурин, 6-тиогуанин и др.), которые широко используют для подавления аутоиммунного ответа при лечении лейкозов. На второй фазе биотрансформации тиопуринов происходит их метилирование с помощью тиопуринметилтрансферазы. В гене этого фермента обнаружен полиморфизм, один из аллелей резко снижает активность фермента, так что у гомозигот он практически не обнаруживается. В результате у лиц с таким генотипом деградация тиопуринов, происходит медленно, что служит причиной появления побочных эффектов, в том числе лейкопении и токсического поражения печени.
Еще для одного лекарственного препарата - дебрисоквина, который используют для лечения гипертонии, обнаружен моногенный генетический контроль его метаболизма. Медленные метаболизаторы этого препарата гомозиготны по одному из аллелей гена CYP2D6, ответственного за гидроксилирование дебрисоквина, которое происходит во время первой фазы биотрансформации ксенобиотиков. Ген CYP2D6 входит в состав пучка генов CYP2D, локализующихся в хромосоме 22. В этом гене выявлено 9 полиморфизмов, которые ассоциируют с особенностями метаболизма более 30 лекарств, включая антагонисты -адренергических рецепторов, нейролептики и антидепрессанты.
Все перечисленные выше случаи замедленной деградации лекарственных препаратов и возникающих в связи с этим побочных реакций наследуются как менделеевские признаки, аутосомно-рецессивные или аутосомно-доминантные, что было показано для некоторых из перечисленных фармакологических средств в семейных исследованиях. Это значит, что гены, ответственные за особенности метаболизма соответствующих лекарств, являются главными и их проявление практически не модифицируется ни другими генами, участвующими в метаболизме указанных лекарств, ни внешнесредовыми воздействиями.
Следует, однако, заметить, что только небольшая часть фармакологических исследований базируется на семейных исследованиях. Основную массу исследований проводят на больных. В этом случае указанием на менделевское наследование особенностей метаболизма лекарства может служить характер распределения показателей метаболизма в группе больных.
31. Нарушение мейоза в случае структурных хромосомных мутаций. Образование несбалансированных гамет.
При кроссинговере во время профазы I мейоза происходит реципрокный обмен генетическим материалом между гомологичными хромосомами. Это ведет к изменению последовательности аллелей в родительских группах сцепления, и в результате получаются рекомбинанты, но без потери каких-либо генных локусов. Сходные эффекты возникают при таких хромосомных перестройках, как инверсии и транслокации. При перестройках других типов - делециях и дупликациях - число генных локусов в хромосомах изменяется, и это может оказать глубокое влияние на фенотипы. Структурные изменения в хромосомах, связанные с инверсиями, делециями, дупликациями, а в некоторых случаях и транслокациями, можно наблюдать под микроскопом, когда в профазе I мейоза гомологичные хромосомы приступают к конъюгации. Гомологичные хромосомы конъюгируют (см. разд. 22.3), а в тех участках, которые затронула перестройка, одна из гомологичных хромосом образует петлю или же перекручивается. Какая из хромосом образует петлю и как расположатся ее гены, зависит от типа перестройки.
Структурные хромосомные мутации
Структурные мутации хромосом могут возникать только в результате разрыва хромосом с последующим воссоединением, сопровождающимся нарушением исходной конфигурации хромосом. Такие мутации могут быть сбалансированными или несбалансированными. При сбалансированных хромосомных мутациях нет утраты или избытка генетического материала, поэтому они не имеют фенотипических проявлений, кроме тех случаев, когда в результате разрыва хромосомы в месте разрыва оказывается функционально важный ген. В то же время у носителей сбалансированных хромосомных мутаций могут образовываться несбалансированные по хромосомному набору гаметы, и, как следствие этого, у плода, возникшего от оплодотворения такой гаметой, хромосомный набор окажется также несбалансированным. При несбалансированном хромосомном наборе у плода развиваются тяжелые клинические проявления патологии, как правило, в виде комплекса врожденных пороков развития.
Делеции. Делеция означает потерю участка хромосомы. Терминальные делеции возникают, когда в результате одного разрыва в хромосоме сама хромосома укорачивается, а фрагмент обычно теряется при следующем делении клетки. Остальные делеции, которые называют интерстициальными, возникают в результате двух разрывов в хромосоме. Делеция участка хромосомы обусловливает моносомию по этому участку, которая, как правило, оказывается летальной. Считается, что делеция более 2% хромосомного материала от гаплоидного набора будет летальной. В то же время некоторые делеционные синдромы совместимы с жизнью. К ним относятся синдром Вольфа— Хиршхорна и синдром «кошачьего крика».
Дупликации. Дупликация — удвоение участка ДНК, также может возникнуть дупликация части хромосомного материала, вовлеченного в транслокацию. Микродупликации могут также быть результатом неравного кроссинговера в гомологичных хромосомах. Обычно дупликации не приводят к появлению столь выраженных аномалий развития, как делеции. Новая копия может образовать отдельную маленькую хромосому со своими собственными теломерами и центромерой, тогда это свободная дупликация[4]:2. Тандемные дупликации появляются в половых клетках при мейозе в результате неравного кроссинговера (в этом случае второй гомолог несет делецию) или в соматических клетках в результате неаллельной гомологичной рекомбинации при репарации двунитевого разрыва ДНК. В процессе кроссинговера у гетерозиготы при конъюгации хромосомы с тандемной дупликацией и нормальной хромосомы, как и при делеции, формируется компенсационная петля.
Транслокации. Транслокациями называют перенос генетического материала с одной хромосомы на другую. Если разрывы возникают одновременно в двух хромосомах и последние обмениваются образовавшимися свободными сегментами, то такие транслокации называют реципрокными. В этом случае кариотип остается представленным 46 хромосомами, а транслокация может быть выявлена только при детальном анализе хромосом. Реципрокные транслокации обычно не сопровождаются фенотипическими проявлениями. Реципрокные транслокации приводят к образованию несбалансированных гамет, когда они проходят мейоз. Обычно реализуются следующие две возможности: в одну гамету попадают две нормальные, а в другую — две транслоцированные (такой тип расхождения называется альтернативным) хромосомы, и в обе гаметы попадают одна нормальная и одна транслоцированная хромосома. Во втором случае возможны две комбинации из нормальной и транслоцированных хромосом. Теоретически все 4 типа расхождения должны реализоваться с равной вероятностью.
Особый вид реципрокных транслокаций представляют собой так называемые робертсоновские транслокации. В этом случае разрывы в двух акроцентрических хромосомах локализуются в области центромер или в непосредственной близости от них. Длинные плечи хромосом сливаются, а короткие теряются. Поскольку короткие плечи акроцентрических хромосом содержат гены рРНК, то их потеря никак не проявляется, так как множественные копии этих генов содержатся также в других акроцентрических хромосомах. Поэтому робертсоновская транслокация функционально является сбалансированной. В кариотипе число хромосом уменьшается до 45. Как и при реципрокных транслокациях, риск образования несбалансированных гамет связан с тем, как протекает мейоз у носителей робертсоновской транслокации.
Возможно образование 6 типов гамет в результате различных способов расхождения хромосом, вовлеченных в робертсоновскую транслокацию:
1) гаметы с нормальными хромосомами;
2) комплементарные им гаметы с робертсоновской транслокацией (оба типа гамет сбалансированные);
3) гаметы, несущие одну нормальную и транслоцированную хромосому;
4) гаметы, несущие вторую нормальную и транслоцированную хромосому;
5) гаметы, несущие только одну нормальную хромосому;
6) гаметы, несущие только вторую нормальную хромосому.
В том случае, когда робертсоновская транслокация является результатом слияния длинных плеч хромосом 21, все гаметы будут несбалансированными. В семье, в которой один из родителей является носителем такой транслокации, все дети будут с болезнью Дауна.
Инсерции. Когда сегмент одной хромосомы переносится и вставляется в другую хромосому, такую перестройку называют инсерцией. Для того чтобы произошла инсерция, необходимо не менее 3 разрывов хромосом. Поскольку в случае возникновения инсерции не теряется и не добавляется новый генетический материал, такую перестройку считают сбалансированной. Однако у носителей такой инсерции 50% гамет окажутся несбалансированными, поскольку они будут нести хромосому либо с делецией, либо с инсерцией. Вследствие этого будут образовываться зиготы с частичной моносомией или частичной трисомией.
Инверсии. Инверсией называют хромосомную мутацию, когда после двух разрывов в одной хромосоме сегмент хромосомы, расположенный между разрывами, поворачивается на 180° и занимает инвертированное положение. Если в инвертированный сегмент попадает центромера, то такую инверсию называют перицентрической, а если инверсия сегмента хромосомы происходит в пределах одного плеча — парацентрической. При инверсии не происходит потери генетического материала, кроме тех случаев, когда разрыв хромосомы может затронуть функционально важный ген. Поэтому носители обоих типов инверсий не имеют, как правило, каких-либо патологических симптомов. Более того, некоторые инверсии, например перицентрическая инверсия в хромосоме 9, встречаются как нормальный признак с достаточно высокой частотой в некоторых этнических группах. Как и при других сбалансированных перестройках, инверсии в мейозе могут приводить к образованию несбалансированных гамет.
Изохромосомы. Изохромосомы возникают в тех случаях, когда центромера делится не продольно, а поперечно. В результате одно из плеч теряется, а второе удваивается. Чаще всего выявляется изохромосома, составленная из длинных плеч хромосомы X. В этом случае у индивидуума, носителя такой изохромосомы X, обнаруживают проявления синдрома Шерешевского—Тернера.
Кольцевые хромосомы. Этот тип хромосомной мутации возникает в том случае, когда разрывы наблюдаются в обоих плечах какой-то хромосомы. Ацентрические фрагменты при этом теряются, а центральная часть хромосомы замыкается в кольцо. Если такая кольцевая хромосома образуется из аутосомы, то из-за отсутствия значительной доли генетического материала этой хромосомы гамета и зигота оказываются несбалансированными, что должно привести к ранней потере зародыша с кольцевой хромосомой. Если все-таки зародыш образуется, то кольцевая хромосома имеет тенденцию теряться во время митотическихделений клеток. Как следствие, возникает мозаицизм по наличию в клетках кольцевой хромосомы.
Несбалансированные перестройки характеризуются утратой или удвоением участков хромосомы.  Несбалансированные перестройки (делеции и дупликации) меняют дозовое соотношение генов, и, как правило, их носительство сопряжено с существенными отклонениями от нормы. Хромосомные перестройки обычно не имеют фенотипического эффекта, если они сбалансированы, поскольку весь хромосомный материал присутствует, даже если он иначе упакован. Важно различать разницу между истинно сбалансированными перестройками и теми, которые цитогенетически представляются сбалансированными, но на молекулярном уровне не сбалансированы. Более того, из-за высокой частоты в геноме CNP, увеличивающей и без того существующие различия в много миллионов пар оснований между геномами неродственных индивидуумов, понятие сбалансированности или несбалансированности отчасти произвольно и подлежит дальнейшему исследованию и уточнению. Даже когда структурные перестройки истинно сбалансированы, они могут представлять угрозу последующим поколениям, поскольку носители могут иметь высокую частоту несбалансированных гамет и, следовательно, имеют повышенный риск аномального потомства с несбалансированными кариотипами; в зависимости от специфической перестройки, риск может колебаться от 1 до 20%. Существует также возможность, что один из хромосомных разрывов повредит ген, вызвав мутацию. Это хорошо описаная причина Х-сцепленных болезней у женщин-носителей сбалансированных транслокаций Х-хромосомы и аутосом, такие транслокации могут быть путеводной нитью к уточнению позиции гена, ответственного за развитие болезни.
32. Тератогенез. Тератогенные факторы окружающей среды. Особенности тератогенного действия физических, химических и биологических факторов. Основные «ошибки» морфогенеза. Примеры дизрупции, деформации, ассоциации.
Тератогенез – возникновение уродств в результате наследственных изменений, вызванных повреждающими факторами в период внутриутробного развития. Действие тератогенных факторов (тератогенов) особенно опасно в критические периоды индивидуального развития (периоды включения и переключения генов и изменения обмена веществ). С момента оплодотворения и до рождения ребенка его формирующийся организм проходит через ряд таких периодов (самооплодотворение, имплантация, плацентация, органогенез, отдельные временные отрезки плодного периода).
Тератогенные факторы могут быть эндогенными и экзогенными.
Эндогенные тератогены связаны с изменениями обмена веществ у матери, "перезреванием" половых клеток, возрастом родителей, т.е. с неполноценным гормональным статусом, различными заболеваниями матери (инфекции, травмы – психические и физические, болезни сердца, легких, эндокринных желез, органов половой сферы, токсикозы беременности).Экзогенные тератогены (как и все мутагены) могут иметь физическую, химическую и биологическую
природу. Из физических факторов особенно опасно облучение в первые 6 недель внутриутробного развития. Существенное значение может иметь механическое давление на плод. Тератогенное действие доказано для ряда лекарственных препаратов (талидомид, антибиотики ряда тетрациклина), алкоголя, веществ табачного дыма, наркотиков химических веществ – бензола1, фенола2, формалина3, бензина, солей тяжелых металлов (свинец, ртуть, мышьяк, хром, кадмий). Из биологических мутагенов тератогенным действием обладают вирусы (оспы, гриппа, краснухи, ветрянки, кори, паротита и др.), токсические продукты простейших (например, малярийного плазмодия, токсоплазмы4), бледной спирохеты – возбудителя сифилиса, туберкулезной палочки.
Последствия воздействия тератогенных факторов не столько зависят от природы фактора, сколько от периода беременности, на который пришлось их действие (сходные нарушения могут быть вызваны разными факторами).
Воздействие тератогенных факторов способно вызвать формирование больших пороков развития, приводящих обычно к самопроизвольным выкидышам, если фактор действовал до начала органогенеза. При этом нарушается процесс закладки органов, дифференцировки. Малые пороки развития возникают при действии тератогенов в период закладки органов, в начале плодного периода. Внутриутробные инфекции часто вызывают формирование таких пороков, как аномалии лицевого скелета, нарушенный прикус, деформация ушных раковин, высокого нёба. Функциональные нарушения могут стать результатом влияния тератогенов в плодный период. Ребенок может родиться здоровым, но через некоторое время появятся симптомы поражения нервной системы (косоглазие, асимметрия лица, расстройства глотания и др.) или других органов и систем (помутнение хрусталика, пороки сердца, почек, надпочечников5, кишечника, скрытые аномалии скелета, тромбозы сосудов). Такие тератогенные нарушения особенно характерны для детей, перенесших внутриутробную инфекцию. В любой из периодов внутриутробного развития, начиная с гаструляции, могут быть спровоцированы отставания в росте и развитии.
Следовательно, в основе явлений канцерогенеза и тератогенеза, в конечном счете, лежат мутации.
Факторы, которые могут привести к нарушению развития плода и его органов, называют тератогенными.
К ним относят: 
ионизирующее излучение,
Данные о действии ионизирующих на эмбрион и плод человека получены в результате изучения последствий лучевой терапии (при облучении области живота беременных женщин) и исследований детей, подвергшихся внутриутробному облучению в Хиросиме и Нагасаки. Общий вывод этих наблюдений однозначен —радиочувствительность плода высокая, и она тем выше, чем плод моложе. У выживших детей повреждающее действие радиации проявляется в виде различных уродств, задержки физического и умственного развития или их сочетаний. Наиболее частые уродства — микроцефалия, гидроцефалия, аномалии развития сердца.различные химические вещества и лекарственные препараты,
Запрещенные наркотики: Среди этих наркотиков больше всего беспокойства вызывают героин, кокаин, особенно высокооичищенный кокаин или крак. Если женщина приобрела зависимость от одного из этих наркотиков, то ее ребенок также имеет шансы приобрести такую зависимость, и обычно после рождения ему приходится испытывать синдром отмены. В период внутриутробного развития у плода может возникнуть перманентное положение головного мозга, в результате чего может наблюдатся задержка умственного развитие или нарушение поведение.
Фармацевтические препараты: препораты, которые можно купить без рецепта, тщательно проверяют на выяивление вредных воздействий , но их можно считать безвредными только при точном выполнении приложенной к ним инструкции. Однако, когда это допустимо, вероятно, было бы вовсе не принимать лекарств, особенно на ранних стадиях беременности, поскольку большинство из них легко проходят через плаценту, а говорить об их абсолютной безопасности во всех случаях представляется неравноправной. Трагедия, связанная с талидомидом, заставляет усилить тестирование лекарственных препаратов. Талидомид появился в начале 60- х; его выписывали беременным женщинам особенно тяжело переносившим тошноту беременности. Довольно быстро удолось установить, что увеличение числа младенцев, рождающихся с деформированными конечностями , вызвано талидомидом, и он был запрещён. Однако до запрета уже в период с1956по1962 годыв ряде стран мира родилось по разным подсчётам от 8000 до 12000 детей с врождёнными уродствами.
Алкоголь легко проходит через плаценту. Высокое потребление спиртного при беременности может вызвать состояние, известное как алкогольный синдром плода или Фетальный алкогольный синдром(ФАС)
инфекции,
Большинство бактерий слишком крупны, чтобы проходить сквозь плаценту, однако вирусы по большей части достаточно малы и в состоянии делать это. Поэтому мать, заразившись вирусной болезнью, может передать ее плоду и нанести ему гораздо больше вреда, особенно на ранних стадиях развития, когда органы еще только формируются. Наибольшую опасность представляет три вирусных заболевания: коревая краснуха, ВИЧ- инфекция и гепатит B. Заражение эмбриона или плода краснухой может привести к самопроизвольному аборту или врожденным порокам. Самые частые из них – слепота, глухота, пороки сердца и различные расстройства нервной системы. Возможно также резкое выраженное отставание в умственном развитии. ВИЧ-инфекции и гепатит B не вызывают врожденных пороков развитие , но угрожают жизни.
нарушение обменных процессов в организме матери
и другие повреждающие факторы.
Тератогенность зависит от многих причин:
длительности действия,
стадии внутриутробного развития плода на момент воздействия патологического процесса,
генетической предрасположенности матери и будущего ребенка.
Выделяют следующие особенности влияния тератогенных факторов.
Действие тератогенных факторов имеет дозозависимый характер. У разных биологических видов дозозависимость тератогенного действия может различаться.
Для каждого тератогенного фактора существует определенная пороговая доза тератогенного действия. Обычно она на 1-3 порядка ниже летальной.
Различия тератогенного действия у различных биологических видов, а также у разных представителей одного и того же вида связаны с особенностями всасывания, метаболизма, способности вещества распространяться в организме и проникать через плаценту.
Чувствительность к разным тератогенным факторам в течение внутриутробного развития может меняться. Выделяют следующие периоды внутриутробного развития человека.
Начальный период внутриутробного развития длится с момента оплодотворения до имплантации бластоцисты. Бластоциста представляет собой скопление клеток - бластомеров. Отличительная черта начального периода - большие компенсаторно-приспособительные возможности развивающегося зародыша. При повреждении большого числа клеток зародыш погибает, а при повреждении отдельных бластомеров - дальнейший цикл развития не нарушается (принцип "все или ничего").
Второй период внутриутробного развития - эмбриональный (18-60-е сутки после оплодотворения). В это время, когда зародыш наиболее чувствителен к тератогенным факторам, формируются грубые пороки развития. После 36-х суток внутриутробного развития грубые пороки развития (за исключением пороков твердого неба, мочевых путей и половых органов) формируются редко.
Третий период - плодный. Пороки развития для этого периода не характерны. Под влиянием факторов внешней среды происходит торможение роста и гибель клеток плода, что в дальнейшем проявляется недоразвитием или функциональной незрелостью органов.
В случаях, когда тератогенное действие оказывают возбудители инфекций, пороговую дозу и дозозависимый характер действия тератогенного фактора оценить не удается.
Тератогенные факторы распространены достаточно широко. Исследования показали, что в течение беременности каждая женщина принимает в среднем 3,8 наименования каких-либо лекарственных средств. 10-20 % беременных в США употребляют наркотики. Кроме того, беременные в быту и на работе нередко контактируют с разными вредными веществами.
Тератогенным считается химический, физический или биологический фактор, отвечающий следующим критериям.
Доказана связь между действием фактора и формированием порока развития.
Эпидемиологические данные подтверждают эту связь.
Действие повреждающего фактора совпадает с критическим периодами внутриутробного развития.
При редком воздействии повреждающего фактора характерные пороки развития формируются редко.
Необходимо дать определения некоторым терминам, используемым для описания различных видов нарушений морфогенеза:
- пороки развития (мальформации) представляют собой первичные ошибки морфогенеза, в основе которых лежит изначально неправильный процесс развития. Обычно они возникают в результате многофакторного воздействия, а не моногенной мутации или хромосомной аберрации. Мальформации могут иметь несколько форм. Некоторые, например врожденные пороки сердца, затрагивают только одну систему организма, другие мальформации формируют множественные пороки, при которых в патологический процесс вовлекаются различные ткани и органы;
- неразделение эмбриональных тканей (дизрупция) — вторичный процесс деструкции органа или части тела, которые изначально формировались правильно. Неразделение эмбриональных тканей, в отличие от пороков развития, возможно в результате внешнего вмешательства в процесс нормального морфогенеза. Классическим примером может служить образование амниотических тяжей, которые фиксируются к различным частям развивающегося плода, как бы охватывая его, и сдавливают плод. Неразделение может возникать в результате воздействия окружающей среды. Очевидно, что неразделение не является наследственным заболеванием и не повторяется во время последующих беременностей женщины;
- деформации представляют собой нарушения развития, связанные с ошибками морфогенеза в результате внешних воздействий. Деформации — достаточно распространенное нарушение, и их диагностируют у 2% новорожденных. Считается, что в основе патогенеза лежит местная или общая компрессия растущего плода за счет патологических биомеханических сил, приводящая в итоге к структурным аномалиям. Наиболее частым фактором, приводящим к деформациям, является сдавление плода маткой. Между 35-й и 38-й неделями гестации бурный рост плода опережает рост матки. При этом происходит некоторое уменьшение количества амниотической жидкости, которая в обычных условиях выполняет роль «подушки». Таким образом, даже нормальный плод в это время подвергается сдавлению со стороны матки. Однако в некоторых условиях вероятность патологического сдавления плода маткой увеличивается.
   Секвенция или последовательность - этим термином определяется результат первичного начального врожденного дефекта, который в силу патогенетических взаимодействий вызывает последующие дефекты, тесно связанные с этим начальным дефектом. Ранее в литературе это обозначалось термином "аномалад" или "комплекс вторичных врожденных дефектов". Примером этого понятия может служить секвенция Поттер (Potter sequence) - симптомокомплекс аномалий плода в виде необычного лица (лицо плода), множественных характерных контрактур и деформаций конечностей. Все эти дефекты обусловлены маловодием или отсутствием околоплодных вод. В свою очередь - маловодие может быть обусловлено рядом разнообразных причин: идиопатическое маловодие, агенезия или другие врожденные дефекты почек, атрезия уретры. Здесь важно подчеркнуть, что один и тот же симптомокоплекс аномалий вызывается различными причинами.
      Дефект поля развития - это понятие имеет давнюю биологическую историю, так как поле развития подразумевает некоторую упорядоченность и иерархию определенных регионов эмбриона в развитии. Эти области получили название поля развития. Важно, что эти поля развития реагируют сходным образом на различные повреждающие факторы. Если в эту реакцию вовлекаются близко расположенные анатомически структуры, то это обозначают как "монотопный дефект поля развития", а если вовлекаются анатомически более отдаленные структуры - то это "политопный дефект поля развития".
      Все эти основные множественные врожденные дефекты - синдром, секвенция и политопный дефект поля развития выделяются из наиболее многочисленной группы ассоциаций, т.е. неслучайного комплекса врожденных аномалий обнаруживаемых у двух и более пациентов. Часто наименование ассоциации дается в виде акронима, т.е. из сочетания букв основных клинических симптомов, например
CHARGE ассоциацияColoboma - дефекты радужки или сосудистой оболочки Heart - врожденные дефекты сердцаAtresia choane - атрезия хоан (Атрезия Choanal - это врожденное нарушение, при котором затылочный проход (хоана) заблокирован, как правило, аномальными костными или мягкими тканями (мембранными) из-за неудачной реканализации носовых ям в ходе развития плода.)Retarded growth - задержка физического развитияGenital anomalies - аномалии половых органов (гипогенитализм) Ear anomalies - характерные аномалии ушных раковин
или
VATER ассоциация
Vertebral anomalies - нарушение строения позвонковAnal atresia - атрезия ануса TracheoEsophageal fistula - трахеопищеводный свищRadial and/or Renal anomalies - аномалии лучевых структур и/или почек
33. Клинико-генеалогический метод. Задачи и этапы.
Генеалогический метод — это метод изучения родословных, с помощью которого прослеживается распределение болезни или какого-либо признака в семье или роду с указанием типа родственных связей между членами родословной.Задачи методаДанный метод можно считать универсальным. Клинико-генеалогический метод широко применяется при решении теоретических проблем:
при установлении наследственного характера признака;
при определении типа наследования признака или заболевания;
для оценки пенетрантности гена;
при анализе сцепления генов и картировании хромосом;
при изучении интенсивности мутационного процесса;
при расшифровке механизмов взаимодействия генов.
В настоящее время известно много генетических заболеваний. Поэтому, последние 6 лет существует правительственная программа (Нацпроект), по исследованию всех беременных женщин на 6 генетических заболеваний:
Синдром Дауна;
фенилкетонорию;
врождённый гепотериоз;
галактоземию;
адреногенитальный синдром;
муковисцидоз.
Метод консультирования — в некоторых случаях он является единственным методом, с помощью которого можно:
выяснить природу заболевания;
определить тип наследования патологии в семье;
провести дифференциальную диагностику наследственных болезней;
оценить прогноз заболевания;
рассчитать риск рождения больного потомства;
выбрать адекватные и оправданные методы дородовой диагностики, лечения и профилактики, реабилитации и адаптацииДля проведения данных мероприятий прежде всего составляется родословная и ее графическое изображение.
СОСТАВЛЕНИЕ РОДОСЛОВНОЙСоставление родословной начинается со сбора сведений о семье, и прежде всего со сбора сведений о пробанде — индивиде, который является предметом интереса исследователя (врача, педагога). Чаще всего это больной или носитель изучаемого признака. Нельзя забывать, что любой человек может обращаться за медико-генетической консультацией. Дети одной родительской пары (братья и сестры) называются сибсами. Если сибсы имеют только одного родителя, они называются полусибсами.Различают:
 единоутробных (общая мать);
 единокровных (общий отец).Обычно родословная собирается в связи с изучением одного или нескольких заболеваний (признаков). Чем больше поколений вовлекается в родословную, тем больше информации она может содержать.Для составления родословной используют символы:

Анализ родословныхПри анализе родословных следует учитывать ряд особенностей разных типов наследования признаков.
Аутосомно-доминантное наследование:
1) признак встречается в родословной часто, практически во всех поколениях, одинаково часто и у мальчиков, и у девочек;2) если один из родителей является носителем признака, то этот признак проявится либо у всего потомства, либо у половины.
Аутосомно-рецессивное наследование:
1) признак встречается редко, не во всех поколениях, одинаково часто и у мальчиков, и у девочек;2) признак может проявиться у детей, даже если родители не обладают этим признаком; 3) если один из родителей является носителем признака, то он не проявится у детей или проявится у половины потомства.
Наследование, сцепленное с полом:
1) Х-доминантное наследование:— чаще признак встречается у лиц женского пола;— если мать больна, а отец здоров, то признак передается потомству независимо от пола, он может проявляться и у девочек, и у мальчиков;— если мать здорова, а отец болен, то у всех дочерей признак будет проявляться, а у сыновей нет.2) Х-рецессивное наследование:— чаще признак встречается у лиц мужского пола;— чаще признак проявляется через поколение;— если оба родителя здоровы, во мать гетерозиготна, то признак часто проявляется у 50% сыновей;— если отец болен, а мать гетерозиготна, то обладателями признака могут быть и лица женского пола.3) У-сцепленное наследование: — признак встречается только у лиц мужского пола;— если отец несет признак, то, как правило, этим признаком обладают и все сыновья.
Цитоплазматическое наследование:1) признак одинаково часто встречается у представителей обоих полов;2) признак передается потомкам только от матери;3) мать, несущая признак, передает его либо всему потомству, либо только его части.
Основные этапы решения задач
Определите тип наследования признака — доминантный или рецессивный. Для этого выясните:1) часто ли встречается изучаемый признак (во всех поколениях или нет);2) многие ли члены родословной обладают признаком;3) имеют ли место случаи рождения детей, обладающих признаком, если у родителей этот признак не проявляется;4) имеют ли место случаи рождения детей без изучаемого признака, если оба родителя им обладают;5) какая часть потомства несет признак в семьях, если его обладателем является один из родителей.
Определите, наследуется ли признак сцепленно с полом. Для этого выясните:1) как часто встречается признак у лиц обоих полов; если встречается редко, то лица какого пола несут его чаще;2) лица какого пола наследуют признак от отца и матери, несущих признак.
Исходя из результатов анализа, постарайтесь определить генотипы всех членов родословной.Для определения генотипов прежде всего выясните формулу расщепления потомков в одном поколении.
Правила составления родословных
Родословную изображают так, чтобы каждое поколение находилось на своей горизонтали или радиусе (для обширных родословных). Поколения нумеруются римскими цифрами, а члены родословной — арабскими.
Составление родословной начинают от пробанда. Расположите символ пробанда (в зависимости от пола — квадратик или кружок, обозначенный стрелочкой) так, чтобы от него можно было рисовать родословную как вниз, так и вверх.
Сначала рядом с пробандом разместите символы его родных братьев и сестер в порядке рождения (слева направо), соединив их графическим коромыслом.
Выше линии пробанда укажите родителей, соединив их друг с другом линией брака.
На линии (или радиусе) родителей изобразите символы ближайших родственников и их супругов, соединив соответственно их степени родства.
На линии пробанда укажите его двоюродных и т.д. братьев и сестер, соединтив их соответствующим образом с линией родителей.
Выше линии родителей изобразите линию бабушек и дедушек.
Если у пробанда есть дети или племянники, расположите их на линии ниже линии пробанда.
После изображения родословной (или одновременно с ним) соответствующим образом покажите обладателей или гетерозиготных носителей признака (чаще всего гетерозиготные носители определяются уже после составления и анализа родословной).
Укажите (если это возможно) генотипы всех членов родословной.
Если в семье несколько наследственных заболеваний, не связанных между собой, составляйте родословную для каждой болезни по отдельности.
34. Типы наследования, их критерии.
1. Аутосомно-доминантный тип наследования
Основные критерии разных типов наследования следующие. При аутосомно-доминантном типе наследования мутантный ген реализуется в признак в гетерозиготном состоянии, то есть для развития болезни достаточно унаследовать мутантный аллель от одного из родителей. Для этого типа наследования (как для аутосомного типа в целом) характерна равная вероятность встречаемости данного признака, как у мужчин, так и у женщин. Большинство болезней этого типа при проявлении у гетерозигот не наносят серьезного ущерба здоровью человека, и в большинстве случаев не влияют на репродуктивную функцию. Гомозиготы же, как правило, нежизнеспособны. Болезнь встречается в каждом поколении. Так как у больного родителя мутантный ген локализован в половине гамет, которые могут быть оплодотворены в равной степени с нормальными клетками, вероятность возникновения болезни у детей 50 %. Однако, анализируя родословные, необходимо помнить о возможности неполного пенетрирования доминантного аллеля, обусловленного взаимодействием генов или факторами среды. Все фенотипически здоровые дети будут здоровы и генетически, если пенетрантность мутантного гена полная. В случае низкой пенетрантности в некоторых поколениях патологические признаки не проявляются. Необходимо также отметить, что некоторые заболевания проявляются не с момента рождения, а лишь в определенном возрасте. Это создает определенные трудности для установления типа наследования. Наиболее часто в клинической практике встречаются следующие болезни с аутосомно-доминантном типом наследования: нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена), синдром Марфана (пенетрантность около 30 %), миотическая дистрофия, хорея Гентингтона, синдром Элерса-Данло.2. Аутосомно-рецессивный вид наследования 
При аутосомно-рецессивном типе наследования мутантный ген реализуется в признак в гомозиготном состоянии. Гетерозиготы клинически не отличаются от здоровых лиц. У фенотипически здоровых родителей, но имеющих рецессивный ген патологического признака, вероятность рождения больных детей составит 25 %, еще 25 % будут здоровы и фенотипически и генетически, а оставшаяся половина окажутся гетерозиготными носителями патологического признака, как и их родители. Вероятность заболевания мальчиков и девочек одинаковая. В родословной при аутосомно-рецессивном наследовании заболевание может проявляться через одно или несколько поколений. Браки гетерозигот (здоровых) с гомозиготами (больными) встречаются в основном среди кровнородственных браков. Вероятность рождения больных детей при этом возрастает до 50 %. Браки, когда оба родителя гомозиготны достаточно редки. Все дети в этих семьях будут гомозиготами, а потому больными. Таким образом, частота возникновения болезней, наследуемых по аутосомно-рецессивному типу, зависит от концентрации рецессивного гена в популяции и находится в прямой зависимости от степени распространения мутантного гена. Особенно повышается частота рецессивных наследственных болезней в изолятах и среди населения с высоким процентом кровнородственных браков. Наиболее типичными болезнями с аутосомно-рецессивным типом наследования являются муковисцидоз, фенилкетонурия, галактоземия, адреногенитальный синдром, мукополисахаридозы.3. Особенности болезней, сцепленных с полом 
Особенности болезней, сцепленных с полом, обусловлены тем, что у женщин две Х-хромосомы, а у мужчин одна. Женщина получает две свои Х-хромосомы и соответствующие гены, как от отца, так и от матери, а мужчина наследует свою единственную Х-хромосому только от матери. Женщина, унаследовав от одного из родителей патологический ген, является гетерозиготной, а мужчина - гемизиготный, поскольку гены, расположенные в Х-хромосоме не имеют аллелей в Y-хромосоме. В связи с этим признаки, наследуемые по Х-сцепленному типу, встречаются в популяции с разной вероятностью у мужского и женского пола. Наследование, сцепленное с половыми хромосомами, бывает доминантным и рецессивным (чаще рецессивным). При доминантном Х-сцепленном наследовании болезнь в два раза чаще встречается у женщин в связи с большей возможностью получения патологического аллеля либо от отца, либо от матери. Мужчины могут наследовать этот ген только от матери. Женщины, при этом типе наследования, передают патологический признак в равной степени и дочерям и сыновьям. Мужчина в случае доминантного мутантного гена сцепленного с Х-хромосомой, патологический признак передает всем дочерям, так как они получают Х-хромосому, сыновья же оказываются здоровыми, так как Х-хромосома от отца им не передается. В среднем женщины болеют менее тяжело, чем мужчины. Кроме того, болезнь более вариабельна по клиническому течению у гетерозиготных женщин. По Х-сцепленному доминантному типу наследуется D-резистентный рахит (наследственная гипофосфатемия). При некоторых заболеваниях наблюдается гибель мужчин-гемизигот на ранних стадиях онтогенеза (синдром недержания пигмента, синдром Гольца-Горлина, рото-лице-пальцевой синдром). Тогда в родословных среди пораженных должны быть только женщины, в потомстве которых отношение больных дочерей, здоровых дочерей и здоровых сыновей равно 1:1:1.При Х-сцепленном рецессивном типе наследования болезнь преимущественно проявляется у гемизиготных мужчин. Женщины практически всегда гетерозиготны и по этому фенотипически здоровы и являются носительницами. Болезнь у женщин проявляется лишь в гомозиготном состоянии, вероятность чего велика при близкородственных браках. Чаще встречается брак фенотипически здоровых родителей, когда мать является гетерозиготным носителем мутантного гена. В такой семье болезнь передается половине сыновей. Дочери же фенотипически здоровы, но половина из них представляет гетерозиготных носителей мутантного гена. К Х-сцепленным рецессивным болезням относятся гемофилия, мышечная дистрофия Дюшена-Беккера, дальтонизм, синдром Хантера.Особенности Y-сцепленного наследования обусловлены наличием Y-хромосомы только у представителей мужского пола. Действие гена, локализованного в Y-хромосоме, обнаруживается только у мужчин и передается по мужской линии из поколения в поколение от отца к сыну. По такому типу у человека наследуется гипертрихоз ушной раковины. Кроме того, в Y-хромосоме локализуется еще ряд генов: детерминирующий развитие семенников, отвечающий за сперматогенез (фактор азооспермии), контролирующий интенсивность роста тела, конечностей и зубов.4. Митохондриальный вид наследования В последнее времявыделяется еще один тип наследования - митохондриальный. Митохондрии передаются с цитоплазмой яйцеклеток. Спермии не имеют митохондрий, поскольку цитоплазма элиминируется в процессе созревания мужских половых клеток. В яйцеклетке содержится около 25000 митохондрий. Каждая митохондрия содержит кольцевую хромосому. Генные мутации в митохондриальной ДНК обнаружены при атрофии зрительного нерва Лебераф, митохондриальных миопатиях, прогрессирующих офтальмоплегиях. Болезни, обусловленные данным типом наследственности, передаются от матери и дочерям, и сыновьям в равной степени. Больные отцы болезнь не передают ни дочерям, ни сыновьям.35. Неменделевское наследование.
Неменделевское наследование — типы наследования у эукариот, не описываемые законами Менделя. Неменделевское наследование свойственно для импринтируемых генов; для признаков, кодируемых генами, находящимися в цитоплазматических элементах наследственности (митохондриальной ДНК и ДНК хлоропластов); для полигенных признаков, то есть определяемых взаимодействием нескольких генов. Также неменделевское наследование возникает вследствие парамутаций, мейотического драйва, генной конверсии, экспансии микросателлитных повторов, инфицирования различными агентами (например, прионными белками) и других процессов. Неменделевское наследование характерно для некоторых наследственных заболеваний у человека.Однако в последние десятилетия появились сообщения о явлениях, которые не укладываются в концепцию менделевского наследования. К таким феноменам относятся:
Геномный импринтинг.
Случайная инактивая одной из Х-хромосом в эмбриональном периоде развития – Х- половой хроматин.
Унипарентная диполоидия, унипарентная дисомия и изодисомия.
Экспансии тринуклеотидных повторов.
Гонадный мозаицизм.
Митохондриальное наследование.

Геномный импринтинг. Большинство признаков человека кодируются парой аллельных генов (один ген отцовский и один материнский). В функциональном отношении эти гены абсолютно равнозначны. Однако в настоящее время выяснено, что некоторые процессы (особенно в эмбриональном периоде развития) контролируются либо только отцовским геном, либо только материнским геном. То есть мужской и женский геномы у млекопитающих функционально неэквивалентны.
Механизм, регулирующий функциональные различия отцовского и материнского геномов, был назван геномным импринтингом. Импринтированными генами называют те гены млекопитающих, которые наследуются от матери или отца в репрессированном («молчащем») состоянии. Инактивация генов происходит при гаметогенезе. Она связана с метилированием цитозиновых азотистых оснований, которое репрессирует (инактивирует) ген. Метилирование касается строго определенных генов. Причем одни гены репрессируются при овогенезе, а другие при сперматогенезе. Метилирование осуществляется с помощью ферментов ДНК- метилтрансфераз и находится, таким образом, под генетическим контролем. Цитозин метилируется в том случае, если рядом с ним находится гуанин в сочетании CpG, где С – цитозин, р –остаток фосфорной кислоты в сахарофосфатном остове молекулы, G- гуанин. При редупликации ДНК в процессе митотических делений соматических клеток метилирование цитозиновых оснований поддерживается автоматически.
Один и тот же ген может себя вести как импринтированный (неактивный) в определенных клетках и на определенных стадиях онтогенеза. В то же время этот же ген может нормально экспрессироваться в других клетках или в этих же клетках только на другой стадии развития.
Геномный импринтинг относят к эпигенетическим явлениям. Это значит, что наследственные изменения в генной экспрессии происходят без изменения последовательности ДНК. Эпигенетическое репрограммирование происходит в клетках зародышевых линий. В предшественниках половых клеток происходит деметилирование, стирается аллель-специфическое метилирование связанное с импринтированными генами, и наблюдается экспрессия обоих аллельных генов. В зрелых половых клетках восстанавливается метилирование и вновь происходит репрессия строго определенных генов.

Таким образом, геномный импринтинг – это эпигенетический процесс, который проходит в процессе овогенеза и сперматогенеза и приводит к функциональным различиям аллельных генов, наследуемых от отца и от матери. Другими словами, геномный импринтинг - это процесс, который приводит к разной активности некоторых аллельных генов, полученных организмом от отца и матери. Явление геномного импринтинга описано только у плацентарных млекопитающих.
Явление геномного импринтинга наблюдали в экспериментах на эмбрионах мышей. Исследования двух групп ученых – Сурани с соавт. и МакГрата и Солтера - показали, что для нормального эмбрионального развития мыши необходимы хромосомы отца и хромосомы матери (т.е. ядра яйцеклетки и сперматозоида). Комбинации двух мужских или двух женских пронуклеусов, взятых из разных оплодотворенных яйцеклеток мышей, приводят к остановке эмбрионального развития. При этом в случае андрогенеза (комбинации двух ядер сперматозоидов и отсутствие ядра яйцеклетки) формировался маленький зародыш и практически нормального размера производные трофобласта –внезародышевые оболочки и плацента. В случае гиногенеза (комбинация двух ядер яйцеклетки и отсутствие мужского ядра), наоборот, развивался довольно крупный зародыш и очень небольшого размера внезародышевые оболочки. В первом и втором случае эмбриональное развитие вскоре прекращалось.
Аналогичные нарушения наблюдаются в случае унипарентной диплоидии у человека. Функциональная неэквивалентность материнского и отцовского геномов наблюдается также при триплоидии у человека.Эти данные указывают на то, что гены отца обеспечивают развитие внезародышевых оболочек, а гены матери контролируют развитие эмбриона. Следовательно, для нормального развития млекопитающего требуется два набора хромосом – материнский и отцовский. Это объясняет тот факт, что ни у одного из известных более 4500 видов млекопитающих не описан партеногенез (развитие без оплодотворения).
Считают, что у человека импринтируется от 200 до 500 генов. Большинство импринтированных генов располагается кластерами. Они локализованы во многих хромосомах человека – 1, 5, 6, 7, 11, 13, 15, 19, 20, Х. Импринтированные гены имеют большое значение в регуляции роста и развития организма как в пренатальном, так и постнатальном периоде. Фенотипические признаки, контролируемые импринтированными генами, могут изменять не только в результате мутаций этих генов, но и в результате нарушения эпигенетической программы регуляции генной экспрессии.
Болезни, обусловленные нарушением функционирования импринтированных участков генома, называются болезнями геномного импринтинга. Первыми описанными болезнями импринтинга были синдромы Прадера-Вилли и Ангельмана. Оба синдрома обусловлены одной и той же мутацией – делецией длинного плеча 15 хромосомы (15q11-13). Синдром Прадера-Вилли развивается в том случае, если мутация наследуется от отца, а синдром Ангельмана – если мутация наследуется от матери. Эти же синдромы развиваются в случае однородительской дисомии или изодисомии. В случае, если организм наследует две хромосомы 15 от матери развивается синдром Прадера – Вилли (это означает отсутствие отцовских аллелей – как и в случае наследования делеции от отца), а если две хромосомы наследуются от отца (отсутствуют материнские аллели), то развивается синдром Ангельмана.
Потеря импринтига определенных генов может иметь значение в развитии мультифакториальных заболеваний.
В настоящее время не вызывает сомнения причастность явления геномного импринтинга к этиологии опухолевого роста.
Импринтированные гены не только важны для контроля роста организма в антенатальном и постанатальном периоде, но и участвуют в регуляции познавательных процессов и развитии поведенческих характеристик индивидуума.
Половой хроматин (тельца Барра)
Случайная инактивация одной из Х-хромосом в эмбриональном периоде развития (Х-половой хроматин).Половой хроматин (или Х-хроматин, или тельце Барра) - это спирализованная Х-хромосома. Его открыли в 1949 г. Барр и Бертрам. Образование полового хроматина – это способ регуляции дозы генов у всех млекопитающих и в том числе у человека. В норме женщина имеет две, а мужчина одну Х-хромосому. Хромосома Х имеет длину 6,8 мкм, а У – длину 2,8 мкм. Таким образом, у женщин больше генов, чем у мужчин. Для нормального развития человека необходима определенная доза генов. Поэтому в процессе эволюции сформировался специальный мощный механизм компенсации различий в дозе генов, сцепленных с Х-хромосомой. Большая часть одной из Х-хромосом у эмбрионов женского пола спирализуется и инактивируется на 16 сутки эмбрионального развития, а вторая остаетсяактивной. Инактивация Х хромосомы происходит одномоментно во всех клетках эмбриона, за исключением предшественников половых клеток. В них работают две Х-хромосомы. Инактивация связана с метилированием генов. Процесс в каждой отдельной клетке случаен – в одной клетке женского эмбриона инактивируется материнская хромосома Х, тогда как в других отцовская. Все потомки этих клеток будут иметь инактивированную ту же самую хромосому.
Это приводит к своеобразному явлению функционального мозаицизма женского организма, состоящего по сути из двух клонов клеток. В клетках одного клона работает материнская хромосома Х, а в клетках другого – отцовская. Если обе хромосомы Х имеют нормальные гены, то этот мозаицизм не виден. Если же женщина является гетерозиготной носительницей мутантного гена, сцепленного с Х-хромосомой, то в части ее клеток может экспрессироваться нормальный ген, а в другой части- патологический. Например, при одном из рецессивных сцепленных с Х-хромосомой заболевании – глазном альбинизме - у больных мужчин нет пигмента в сетчатке, и глазное дно имеет бледную окраску. У гетерозиготных женщин наблюдается неправильная пигментация сетчатки: на глазном дне видны пигментированные и депигментированные участки. Другой пример рецессивного Х-сцепленного заболевания – ангидротическая эктодермальная дисплазия. У больных мужчин отсутствуют потовые железы, гипотрихоз, олигодонтия. У гетерозиготных женщин выявляются как нормальные участки кожи, так и участки без потовых желез.
Клиническое значение инактивации Х-хромосомы.
· Не исключается возможность заболевания женщин - гетерозиготных носительниц рецессивного патологического гена, если случайно произойдет преимущественная инактивация Х-хромосомы с нормальным геном. Например, описаны случаи рождения двух монозиготных сестер-близнецов. Обе были гетерозиготными носительницами гена гемофилии. Одна из них была здорова, а вторая страдала гемофилией. Это объясняется тем, что у одной из них в клетках, ответственных за синтез VIII фактора свертывания крови, была активна Х-хромосома с доминантным нормальным геном, а у второй – с рецессивным.
· Больные с синдромом Клайнфельтера (47,ХХY) и женщины с трисомией Х (47,ХХХ) часто имею практически нормальный фенотип или имеют минимальное количество аномалий. Этим синдромы, связанные с изменением числа Х-хромосом, отличаются от трисомий по аутосомам, при которых никогда не бывает нормального фенотипа. Возможность легких форм болезни объясняется тем, что в клетках остается активной только одна Х-хромосома. Все остальные инактивируются и спирализуются.
Метод определения полового хроматина используют для диагностики хромосомных болезней, свя­занных с изменением числа Х-хромосом.
Унипарентная диплоидия, унипарентная дисомия и изодисомия. Унипарентная диплоидия – это наследование диплоидного набора хромосом от одного родителя. Вследствие геномного импринтинга такие эмбрионы не жизнеспособны.
Унипарентная дисомия – это наследование двух гомологичных хромосом от одного родителя. Считают, что чаще всего это результат потери одной хромосомы в зиготе с изначально трисомным набором (коррекция трисомии). У одного из родителей наблюдается нерасхождение хромосом в первом делении мейоза. В результате зигота получает лишнюю хромосому от одного из родителей и становится трисомной. Затем одна из хромосом теряется при митотическом делении зиготы. Эмбрион при этом восстанавливает нормальный набор хромосом. Однако, может быть потеряна единственная хромосома одного родителя и сохранится две хромосомы, унаследованные от второго родителя (унипарентная дисомия).
Унипарентная изодисомия – это наследование двух хроматид от одного родителя. Возникает вследствие нерасхождения хроматид при втором делении мейоза. Зигота получает две копии хромосомы от одного родителя и хромосому от второго. Она становится трисомной, а затем вселедствие описанной выше коррекции трисомии в клетках эмбриона остаются две копии хромосомы от одного родителя.
Второй возможный механизм формирования унипарентной изодисомии – коррекция моносомии. Зигота получает хромосому только от одного родителя и становится моносомной. А затем происходит коррекция путем селективного удвоения хрмосомы. В результате клетка получает две копии одного гомолога.
Считают, что частота унипарентной дисомии составляет 1: 3000 зигот. Она описана для все пар аутосом и половых хромосом (как Х, так и Y). Несмотря на то, что при унипарентной дисомии и изодисомии организм имеет нормальный набор хромосом, у него могут развиваться наследственные заболевания. Это объясняется геномным импринтингом
При унипарентной изодисомии может наблюдаться необычное наследование двух рецессивных генов от одного из родителей – гетерозиготного носителя рецессивного патологического гена.
Экспансии тринуклеотидных повторов.Экспансии тринуклеотидных повторов – особый тип генных мутаций, наследование которых отличается от классического менделевского типа наследования. Для них характерны различия фенотипических проявлений в зависимости от того, получена мутация от матери или от отца и феномен антиципации – нарастание тяжести проявления заболевания в последующих поколениях.
Гонадный мозаицизм. Явление гонадного мозаицизма приводит к возможности рождения нескольких детей с доминантными заболеваниями у фенотипически здоровых родителей, что не укладывается в классическое менделевское наследование. Митохондриальное наследование. Это наследование признаков, которые кодируются генами ДНК митохондрий. Все митохондрии попадают в зиготу из яйцеклетки. Поэтому такие признаки наследуются от матери всеми детьми. От отца они никогда детям не передаются.
36. Ненаследственная изменчивость.
Ненаследственная (фенотипическая) изменчивость – это тип изменчивости, отражающий изменения фенотипа под действием условий внешней среды, не затрагивающих генотип. Степень ее выраженности может определяться генотипом. Фенотипические различия у генетически тождественных особей, возникающие вследствие воздействия факторов внешней среды, называются модификациями. Различают возрастные, сезонные и экологические модификации. Они сводятся к изменению степени выраженности признака. Нарушения структуры генотипа при них не происходит.
Возрастные (онтогенетические) модификации выражаются в виде постоянной смены признаков в процессе развития особи. У человека в процессе развития наблюдаются модификации морфофизиологических и психических признаков. К примеру, ребенок не сможет правильно развиваться и физически и интеллектуально, если в раннем детстве на него не будут оказывать влияние нормальные внешние и социальные факторы. Долгое пребывание ребенка в социально неблагополучной среде может вызвать необратимый дефект его интеллекта.
Онтогенетическая изменчивость, как и сам онтогенез, детерминируется генотипом, где закодирована программа развития особи. Однако особенности формирования фенотипа в онтогенезе обусловлены взаимодействием генотипа и среды. Под влиянием необычных внешних факторов могут происходить отклонения в формировании нормального фенотипа.
Сезонные модификации особей или целых популяций проявляются в виде генетически детерминированной смены признаков, (например, изменение окраски шерсти, появление подпушка у животных), происходящей в результате сезонных изменений климатических условий. Например, при высоких температурах у кролика развивается белая окраска шерсти, а при низких – темная. У сиамских котов в зависимости от сезона года палевая окраска шерсти сменяется на темно-палевую и даже коричневую.
Экологических модификации представляют собой адаптивные изменения фенотипа в ответ на изменение условий среды. Экологические модификации фенотипически проявляются в изменении степени выраженности признака. Они могут возникать на ранних стадиях развития и сохраняться в течение всей жизни особи. Примерами могут служить крупные и мелкие экземпляры растений, выращенные на почвах, содержащих разное количество питательных веществ; низкорослые и слабожизнеспособные особи у животных, развивающиеся в плохих условиях и не получающие достаточного количества необходимых для жизни питательных веществ; число лепестков у цветков печеночницы, поповника, лютика, количество цветков в соцветии у растений и т. д.Экологические модификации затрагивают количественные (количество лепестков в цветке, потомства у животных, масса животных) и качественные (цвет кожи у человека под влиянием ультрафиолетовых лучей) признаки.
Экологические модификации обратимы и со сменой поколений при условии изменения внешней среды могут не проявиться. Например, потомство низкорослых растений на хорошо удобренных почвах будет нормальной высоты; у человека с кривыми ногами вследствие рахита бывает вполне нормальное потомство. Если же в ряду поколений условия не меняются, степень выраженности признака в потомстве сохраняется то ее принимают за стойкий наследственный признак (длительные модификации). При изменении условий развития длительные модификации не наследуются. Предполагалось, что от хорошо дрессированных животных потомство получается с лучшими «актерскими» данными, чем от недрессированных. Потомство дрессированных животных действительно легче поддается воспитанию, но объясняется это тем, что оно наследует не приобретенные родительскими особями навыки, а способность к дрессировке, обусловленную наследуемым типом нервной деятельности. дним из основных свойств модификаций является их массовость. Она обусловливается тем, что один и тот же фактор вызывает примерно одинаковое изменение у особей, сходных генотипически.
Модификационная изменчивость вызывается внешними факторами, но предел ее и степень выраженности признака контролируются генотипом. Так, однояйцевые близнецы сходны фенотипически и даже одинаково реагируют на разные условия (например, чаще всего переносят одни и те же заболевания). Но среда существенно влияет на формирование признаков. К примеру, у однояйцевых близнецов веснушки проявляются в разной степени в различных климатических условиях. У животных резкое ухудшение пищевого рациона может привести к похуданию одних и к смерти других особей. У человека при одинаково усиленном питании резко прибавит в массе тела гиперстеник, в меньшей степени - нормастеник, масса же астеника может вообще не измениться. Это свидетельствует о том, что генотип контролирует не только возможность организма изменяться, но и ее пределы.
 Предел модификации называется нормой реакции. Именно норма реакции, а не сами модификации, наследуется, т.е. наследуется способность к развитию того или иного признака. Норма реакции – это конкретная количественная я качественная характеристика генотипа, т.е. определенное сочетание генов в генотипе и характер их взаимодействия
Различают признаки с широкой (масса, урожайность и т.д.), узкой (например, процент жира в молоке, количество птенцов у птиц, содержание белков в крови у человека) и однозначной нормой реакции (большинство качественных признаков: масть животных, цвет волос и глаз у человека и др.).
Иногда особи того или иного вида подвергаются влиянию таких вредных факторов, с которыми он не сталкивался в процессе эволюции, а токсичность их настолько велика, что исключает возможность модификационной изменчивости организма, определяемой нормой реакции. Такие агенты могут оказаться летальными, или их действие ограничивается индуцированием уродств развития. Уродства, или аномалии, развития называют морфозами. 
Морофозы – это различные нарушения формообразовательных процессов в период морфогенеза, приводящие к резкому изменению морфологических, биохимических, физиологических признаков и свойств организма. Примером морфозов служат дефекты развития крыльев и конечностей у насекомых, уродства раковины у моллюсков, уродства физического строения млекопитающих. Примером морфозов у человека является рождение, детей без конечностей, с непроходимостью кишечника, опухолью верхней губы, принявшее характер почти эпидемии в 1961 г. в ФРГ и некоторых странах Западной Европы и Америки. Причиной уродств послужило то, что матери в первые три месяца беременности принимали в качестве успокоительного препарата талидомид. Известен еще ряд веществ (тератогены, или морфогены), вызывающих уродства развития у человека. К ним относятся хинин, галлюциноген ЛСД, наркотики, алкоголь. Морфозы являются новыми, не имеющими исторической базы реакциями организма на необычные вредные факторы среды. Фенотипически они резко отличаются от модификаций: если модификация – это изменение степени выраженности признака, то морфоз – это резко измененный, нередко качественно новый признак.
Морфозы возникают при воздействии вредных агентов (морфогенов) на ранние процессы эмбрионального развития. Эмбриогенез подразделяется на ряд этапов, в течение которых осуществляется дифференциация и рост определенных органов и тканей. Развитие признака начинается коротким периодом, получившим название «критического». В этот период организм отличается высокой чувствительностью и снижением репаративных (восстановительных) возможностей. В случае воздействия морфогенов в критические периоды обычный путь развития зачатка изменяется, так как при этом происходит индуцированная репрессия генов, отвечающих за его формирование. Развитие того или иного органа как бы перескакивает с одного пути на другой. Это приводит к отклонениям от нормального развития фенотипа и к формированию уродств. Нарушения эмбриогенеза иногда носят специфический характер, так как их фенотипическое выражение зависит от стадии развития организма в момент воздействия. Самые разные токсические агенты могут вызывать одинаковые или сходные аномалии, если на организм воздействовать в строго определенный период развития, когда повышена чувствительность соответствующих тканей и органов. Некоторые морфогены (химические вещества) в силу своих структурных особенностей могут вызвать специфические морфозы в результате избирательного воздействия в тот или иной период развития.
Морфозы не носят приспособительного характера, поскольку реакция организма на индицирующие их факторы обычно бывает неадекватной. Частота индуцированных морфозов и чувствительность организмов при этом к вредным агентам-морфогенам контролируется генотипом и различна у разных особей одного и того же вида.
Морфозы фенотипически часто сходны с мутациями и в таких случаях носят название фенокопий. Механизмы возникновения мутаций и фенокопий различны: мутация является следствием изменения структуры гена, а фенокопия – результатом нарушения реализации наследственной информации. Фенокопий могут возникать и вследствие подавления функции определенных генов. В отличие от мутаций, они не наследуются.
37. Наследственная изменчивость.
Наследственная изменчивость
Комбинативная изменчивость. Наследственную, или геноти-пическую, изменчивость подразделяют на комбинативную и мутационную.
Комбинативной называют изменчивость, в основе которой лежит образование рекомбинаций, т. е. таких комбинаций генов, которых не было у родителей.
В основе комбинативной изменчивости лежит половое размножение организмов, вследствие которого возникает огромное разнообразие генотипов. Практически неограниченными источниками генетической изменчивости служат три процесса:
Независимое расхождение гомологичных хромосом в первом мейотическом делении. Именно независимое комбинирование хромосом при мейозе является основой третьего закона Менделя. Появление зеленых гладких и желтых морщинистых семян гороха во втором поколении от скрещивания растений с желтыми гладкими и зелеными морщинистыми семенами — пример комбинативной изменчивости.
Взаимный обмен участками гомологичных хромосом, или кроссинговер (см. рис. 3.10). Он создает новые группы сцепления, т. е. служит важным источником генетической рекомбинации аллелей. Рекомбинантные хромосомы, оказавшись в зиготе, способствуют появлению признаков, нетипичных для каждого из родителей.
Случайное сочетание гамет при оплодотворении.
Эти источники комбинативной изменчивости действуют независимо и одновременно, обеспечивая при этом постоянную «перетасовку» генов, что приводит к появлению организмов с другими генотипом и фенотипом (сами гены при этом не изменяются). Однако новые комбинации генов довольно легко распадаются при передаче из поколения в поколение.
Комбинативная изменчивость является важнейшим источником всего колоссального наследственного разнообразия, характерного для живых организмов. Однако перечисленные источники изменчивости не порождают существенных для выживания стабильных изменений в генотипе, которые необходимы, согласно эволюционной теории, для возникновения новых видов. Такие изменения возникают в результате мутаций.
Мутационная изменчивость. Мутационной называется изменчивость самого генотипа. Мутации — это внезапные наследуемые изменения генетического материала, приводящие к изменению тех или иных признаков организма.
Основные положения мутационной теории разработаны Г. Де Фризом в 1901—1903 гг. и сводятся к следующему:
Мутации возникают внезапно, скачкообразно, как дискретные изменения признаков.
В отличие от ненаследственных изменений мутации представляют собой качественные изменения, которые передаются из поколения в поколение.
Мутации проявляются по-разному и могут быть как полезными, так и вредными, как доминантными, так и рецессивными.
Вероятность обнаружения мутаций зависит от числа исследованных особей.
Сходные мутации могут возникать повторно.
Мутации ненаправленны (спонтанны), т. е. мутировать может любой участок хромосомы, вызывая изменения как незначительных, так и жизненно важных признаков.
Почти любое изменение в структуре или количестве хромосом, при котором клетка сохраняет способность к самовоспроизведению, обусловливает наследственное изменение признаков организма. По характеру изменения генома, т. е. совокупности генов, заключенных в гаплоидном наборе хромосом, различают генные, хромосомные и геномные мутации.
Генные, или точковые, мутации— результат изменения нуклеотидной последовательности в молекуле ДНК в пределах одного гена. Такое изменение в гене воспроизводится при транскрипции в структуре иРНК; оно приводит к изменению последовательности аминокислот в полипептидной цепи, образующейся при трансляции на рибосомах. В результате синтезируется другой белок, что ведет к изменению соответствующего признака организма. Это наиболее распространенный вид мутаций и важнейший источник наследственной изменчивости организмов.
Существуют разные типы генных мутаций, связанных с добавлением, выпадением или перестановкой нуклеотидов в гене. Это дупликации (повторение участка гена), вставки (появление в последовательности лишней пары нуклеотидов), делеции ("выпадение одной или более пар нуклеотидов), замены нуклеотид-ных пар (AT -><- ГЦ; AT -><-; ЦГ; или AT -><- ТА), инверсии (переворот участка гена на 180°).
Эффекты генных мутаций чрезвычайно разнообразны. Большая часть из них фенотипически не проявляется, поскольку они рецессивны. Это очень важно для существования вида, так как в большинстве своем вновь возникающие мутации оказываются вредными. Однако их рецессивный характер позволяет им длительное время сохраняться у особей вида в гетерозиготном состоянии без вреда для организма и проявиться в будущем при переходе в гомозиготное состояние.
Вместе с тем известен ряд случаев, когда изменение лишь одного основания в определенном гене оказывает заметное влияние на фенотип. Одним из примеров служит такая генетическая аномалия, как серповидноклеточная анемия. Рецессивный аллель, вызывающий в гомозиготном состоянии это наследственное заболевание, выражается в замене всего одного аминокислотного остатка в (B-цепи молекулы гемоглобина (глутаминовая кислота —» —> валин). Это приводит к тому, что в крови эритроциты с таким гемоглобином деформируются (из округлых становятся серповидными) и быстро разрушаются. При этом развивается острая анемия и наблюдается снижение количества кислорода, переносимого кровью. Анемия вызывает физическую слабость, нарушения деятельности сердца и почек и может привести к ранней смерти людей, гомозиготных по мутантному аллелю.
Хромосомные мутации (перестройки, или аберрации) — это изменения в структуре хромосом, которые можно выявить и изучить под световым микроскопом.
Известны перестройки разных типов (рис. 3.13):
нехватка, или дефишенси, — потеря концевых участков хромосомы;
делеция — выпадение участка хромосомы в средней ее части;
дупликация — двух- или многократное повторение генов, локализованных в определенном участке хромосомы;
инверсия — поворот участка хромосомы на 180°, в результате чего в этом участке гены расположены в последовательности, обратной по сравнению с обычной;
транслокация — изменение положения какого-либо участка хромосомы в хромосомном наборе. К наиболее распространенному типу транслокаций относятся реципрокные, при которых происходит обмен участками между двумя негомологичными хромосомами. Участок хромосомы может изменить свое положение и без реципрокного обмена, оставаясь в той же хромосоме или включаясь в какую-то другую.
При дефишенси, делециях и дупликациях изменяется количество генетического материала. Степень фенотипического изменения зависит от того, насколько велики соответствующие участки хромосом и содержат ли они важные гены. Примеры дефишенси известны у многих организмов, включая человека. Тяжелое наследственное заболевание —синдром «кошачьего крика» (назван так по характеру звуков, издаваемых больными младенцами), обусловлен гетерозиготностью по дефишенси в 5-й хромосоме. Этот синдром сопровождается сильным нарушением роста и умственной отсталостью. Обычно дети с таким синдромом рано умирают, но некоторые доживают до зрелого возраста.
Полиплоидия — кратное увеличение гаплоидного набора хромосом. Клетки с разным числом гаплоидных наборов хромосом называются триплоидными (Зn), тетраплоидными (4n), гексанло-идными (6n), октаплоидными (8n) и т. д.
Чаще всего полиплоиды образуются при нарушении порядка расхождения хромосом к полюсам клетки при мейозе или митозе. Это может быть вызвано действием физических и химических факторов. Химические вещества типа колхицина подавляют образование митотического веретена в клетках, приступивших к делению, в результате чего удвоенные хромосомы не расходятся и клетка оказывается тетрагшоидной.
Для многих растений известны так называемые полиплоидные ряды. Они включают формы от 2 до 10n и более. Например, полиплоидный ряд из наборов в 12, 24, 36, 48, 60, 72, 96, 108 и 144 хромосомы составляют представители рода паслен (Solanum). Род пшеница (Triticum) представляет ряд, члены которого имеют 34, 28 и 42 хромосомы.
Полиплоидия приводит к изменению признаков организма и поэтому является важным источником изменчивости в эволюции и селекции, особенно у растений. Это связано с тем, что у растительных организмов весьма широко распространены гермафродитизм (самоопыление), апомиксис (партеногенез) и вегетативноеразмножение. Поэтому около трети видов растений, распространенных на нашей планете, — полиплоиды, а в резко континентальных условиях высокогорного Памира произрастает до 85% полиплоидов. Почти все культурные растения тоже полиплоиды, у которых, в отличие от их диких сородичей, более крупные цветки, плоды и семена, а в запасающих органах (стебель, клубни) накапливается больше питательных веществ. Полиплоиды легче приспосабливаются к неблагоприятным условиям жизни, легче переносят низкие температуры и засуху. Именно поэтому они широко распространены в северных и высокогорных районах.
В основе резкого увеличения продуктивности полиплоидных форм культурных растений лежит явление полимерии (см. § 3.3).
Анеуплоидия, или гетероплодия, — явление, при котором клетки организма содержат измененное число хромосом, не кратное гаплоидному набору. Анеуплоиды возникают тогда, когда не расходятся или теряются отдельные гомологичные хромосомы в митозе и мейозе. В результате нерасхождения хромосом при гамето-генезе могут возникать половые клетки с лишними хромосомами, и тогда при последующем слиянии с нормальными гаплоидными гаметами они образуют зиготу 2n + 1 (трисомик) по определенной хромосоме. Если в гамете оказалось меньше на одну хромосому, то последующее оплодотворение приводит к образованию зиготы 1n - 1 (моносомик) по какой-либо из хромосом. Кроме того, встречаются формы 2n - 2, или нуллисомики,так как отсутствует пара гомологичных хромосом, и 2n + х, или полисомики.
Анеуплоиды встречаются как у растений и животных, так и у человека. Анеуплоидные растения обладают низкой жизнеспособностью и плодовитостью, а у человека это явление нередко приводит к бесплодию и в этих случаях не наследуется. У детей, родившихся от матерей старше 38 лет, вероятность анеуплоидии повышена (до 2,5%). Кроме того, случаи анеуплоидии у человека вызывают хромосомные болезни.
У раздельнополых животных как в естественных, так и в искусственных условиях полиплоидия встречается крайне редко. Это обусловлено тем, что полиплоидия, вызывая изменение соотношения половых хромосом и аутосом, приводит к нарушению конъюгации гомологичных хромосом и тем самым затрудняет определение пола. В результате такие формы оказываются бесплодными и маложизнеспособными.
Спонтанные и индуцированные мутации. Спонтанными называют мутации, возникающие под влиянием неизвестных природных факторов, чаще всего как результат ошибок при воспроизведении генетического материала (ДНК или РНК). Частота спонтанного мутирования у каждого вида генетически обусловлена и поддерживается на определенном уровне.
Индуцированный мутагенез — это искусственное получение мутаций с помощью физических и химических мутагенов. Резкое увеличение частоты мутаций (в сотни раз) происходит под воздействием всех видов ионизирующих излучений (гамма- и рентгеновские лучи, протоны, нейтроны и др.), ультрафиолетового излучения, высоких и низких температур. К химическим мутагенам относятся такие вещества, как формалин, азотистый иприт, колхицин, кофеин, некоторые компоненты табака, лекарственных препаратов, пищевых консервантов и пестицидов. Биологическими мутагенами являются вирусы и токсины ряда плесневых грибов.
В настоящее время ведутся работы по созданию методов направленного воздействия различных мутагенов на конкретные гены. Такие исследования очень важны, поскольку искусственное получение мутаций нужных генов может иметь большое практическое значение для селекции растений, животных и микроорганизмов.
Закон гомологических рядов в наследственной изменчивости. Крупнейшим обобщением работ по изучению изменчивости в начале XX в. стал закон гомологических рядов в наследственной изменчивости. Он был сформулирован выдающимся русским ученым Н. И. Вавиловым в 1920 г. Сущность закона заключается в следующем: виды и роды, генетически близкие, связанные друг с другом единством происхождения, характеризуются сходными рядами наследственной изменчивости. Зная, какие формы изменчивости встречаются у одного вида, можно предвидеть нахождение аналогичных форм у родственного ему вида.
В основе закона гомологических рядов фенотипической изменчивости у родственных видов лежит представление о единстве их происхождения от одного предка в процессе естественного отбора. Поскольку общие предки имели специфический набор генов, то их потомки должны обладать примерно таким же набором.
Более того, у родственных видов, имеющих общее происхождение, возникают и сходные мутации. Это означает, что у представителей разных семейств и классов растений и животных со сходным набором генов можно встретить параллелизм — гомологические ряды мутаций по морфологическим, физиологическим и биохимическим признакам и свойствам. Так, у разных классов позвоночных встречаются сходные мутации: альбинизм и отсутствие перьев у птиц, альбинизм и бесшерстность у млекопитающих, гемофилия у многих млекопитающих и человека. У растений наследственная изменчивость отмечена по таким признакам, как пленчатое или голое зерно, остистый или безостый колос и др.
Закон гомологических рядов, отражая общую закономерность мутационного процесса и формообразования организмов, представляет широкие возможности для его практического использования в сельскохозяйственном производстве, селекции, медицине. Знание характера изменчивости нескольких родственных видов дает возможность поиска признака, который отсутствует у одного из них, но характерен для других. Таким путем были собраны и изучены голозерные формы злаков, односемянные сорта сахарной свеклы, не нуждающиеся в прорывке, что особенно важно при механизированной обработке почв. Медицинская наука в качестве моделей для изучения болезней человека получила возможность использовать животных с гомологическими заболеваниями: это сахарный диабет крыс; врожденная глухота мышей, собак, морских свинок; катаракта глаз мышей, крыс, собак и др.
Закон гомологических рядов позволяет также предвидеть возможность появления мутаций, еще неизвестных науке, которые могут использоваться в селекции для создания новых ценных для хозяйства форм.
38. Геномные и хромосомные мутации.
К этому классу мутаций относятся изменения кариотипа, выражающиеся в уменьшении/увеличении числа хромосомных наборов либо числа отдельных хромосом. Существует несколько типов геномных мутаций.
Гаплоидия - уменьшение числа хромосом в кариотипе вдвое. Соматические клетки гаплоидного организма содержат одинарный (гаплоидный) набор хромосом (n). Фенотип гаплоидов имеет следующие особенности:
• у них проявляются рецессивные гены;
• гаплоидные организмы мельче диплоидных, поскольку их клетки вследствие уменьшения дозы генов имеют меньший размер;
• гаплоиды почти бесплодны, поскольку хромосомы не имеют гомологов, и в процессе мейоза образуются несбалансированные гаметы.
В редких случаях могут сформироваться гаметы с нередуцированным гаплоидным набором хромосом. У растений слияние таких гамет в процессе самоопыления или при искусственной полиплоидизации дает диплоидную гомозиготу по всем генам, что весьма ценно для решения определенных селекционных задач. Естественная гаплоидия встречается в жизненном цикле низших грибов, бактерий и одноклеточных водорослей. У некоторых видов членистоногих и насекомых гаплоидными являются самцы, развивающиеся из неплодотворенных клеток. Экспериментально гаплоидные формы были получены у пшеницы, кукурузы и не которых других растений при опылении их либо пыльцой отдаленного вида, либо пыльцой, хромосомный аппарат которой был инактивирован облучением (оба способа стимулировали партеногенетическое развитие яйцеклетки). Гаплоидных зародышей удавалось получить и у животных. Для этого яйцеклетки либо охлаждали, что иногда заставляет их развиваться партеногенетически, либо оплодотворяли спермиями, хромосомы которых были предварительно инактированы облучением, У человека гаплоидный набор хромосом содержится в норме только в гаметах.
Полиплоидия - кратное увеличение числа хромосомных наборов в клетке. Обычно соматические клетки содержат диплоидный набор хромосом (2n), но иногда возникают триплоидные (3n), тетрашюидные (4n) и тл. клетки и даже целые организмы. Полиплоиды с повторенным несколько раз одним и тем же набором хромосом называют аутополиплоидами, а полученные от скрещивания организмов, принадлежащих к различным видам, - аллопполиоидами. Исключительно велика роль полиплоидии в происхождении культурных растений и их селекции. Полиплоидными являются все или большинство культивируемых сортов пшеницы, овса, риса, сахарного тростника, арахиса, свеклы, картофеля, сливы, яблони, груши, апельсина, лимона, земляники, малины. К этому перечню следует добавить тимофеевку, люцерну, табак, хлопчатник, розы, тюльпаны, хризантемы, гладиолусы и многие другие, возделываемые человеком, культуры. Аутополиплоидные мутанты растений обычно крупнее исходной формы. Тетраплоиды, как правило, имеют большую вегетативную массу. Однако у них может резко уменьшиться плодовитость из-за нерасхождения поливалентов в мейозе. Триплоиды - крупные и мощные растения, но полностью или почти полностью стерильные, поскольку продуцируемые ими гаметы содержат неполный набор хромосом.
Аутополинлоидные виды размножают вегетативным способом, поскольку плоды таких растений не содержат семян. У животных аутополиплоиды известны в основном среди гермафродитов (например, земляных червей) и у видов с партеногенетическими самками — дающими жизнеспособное потомство без оплодотворения (некоторые насекомые, ракообразные, рыбы). Такое весьма ограниченное значение полиплоидии в животном мире обусловлено тем, что она нарушает баланс между аутосомами и половыми хромосомами, и немногие аллополиплоидные формы, полученные человеком, как правило, бесплодны.
Полиплоидия может возникнуть в результате:
1) нарушения расхождения хромосом в митозе;
2) слияния клеток соматических тканей либо ихядер;
3) нарушений мейоза, приводящих к образованию гамете нередуцированным числом хромосом.
Для многих видов описаны специфические гены мейоза. Из высших растений наиболее полно изучены в отношении генетики мейоза арабидопсис, кукуруза, рожь и томаты. В составе их геномов в настоящее время известно от 15 до 30 мейотических генов, мутации в которых (мейотические мутаций) нарушают инициацию и правильность протекания этого процесса. В частности, у кукурузы известны мутации: am - неинициируемость мейоза, afd — отсутствие конъюгации хромосом, dsy — неполная конъюгация и другие. Все эти мутации проявляются независимо друг от друга от друга, что свидетельствует о независимом генном контроле отдельных этапов мейоза. Гены, влияющие на мейоз, описаны и у дрозофилы. Один из 82-х таких генов, mei-9, локализован в Х-хромосоме и контролирует мейотическую рекомбинацию у самок. Знание описанных выше механизмов позволяет искусственно вызывать полиплоидные мутации, что успешнее всего достигается действием физических (облучение, изменение температуры или гидростатического давления) и химических (наркотики, алкалоиды и др.) факторов, повреждающих веретено деления клетки.
У человека более 20% всех спонтанных абортусов с аномальным кариотипом имеют триплоидный набор хромосом. Среди описанных в литературе немногим более трех десятков индивидов, имеющих триплоидный набор хромосом, есть девочки с кариотипом 69,ХХХ и мальчики - 69,XXY. Продолжительность жизни детей с триплоидным набором хромосом крайне мала. Практически все они погибают в первые часы или дни после рождения. Причиной этого являются серьезные пороки центральной нервной системы (гидроцефалия, спинномозговые/черепно-мозговые грыжи), а также пороки сердечно-сосудистой системы. Возникновение триплоидии может быть связано: 1) с нерасхождением хромосом в первом делении мейоза у одного из родителей, 2) с нарушением второго деления мейоза, 3) с теоретически возможным оплодотворением одной яйцеклетки двумя спермиями. Так или иначе, в литературе нет ни одного описания повторного рождения в семье ребенка с триплоидией. Случаи мозаицизма по триплоидии (девочки с кариотипом 46,ХХ/69,ХХХ и мальчики - 46,XY/69,XXY) описаны у нескольких детей, доживших до 10 лет. Тетраплоидию у человека наблюдали только в материале спонтанных абортов.
Хромосомные мутации (аберрации) характеризуются изменением структуры отдельных хромосом. При них последовательность нуклеотидов в генах обычно не меняется, но изменение числа или положения генов при аберрациях может привести к генетическому дисбалансу, что пагубно сказывается на нормальном развитии организма.
Внутрихромосомные аберрации — аберрации в пределах одной хромосомы. К ним относятся делеции, инверсии и дупликации.
Делеция — утрата одного из участков хромосомы (внутреннего или терминального), что может стать причиной нарушения эмбриогенеза и формирования множественных аномалий развития (например, делеция в регионе короткого плеча хромосомы 5, обозначаемая как 5р-, приводит к недоразвитию гортани, ВПР сердца, отставанию умственного развития). Этот симптомокомплекс обозначен как синдром кошачьего крика, поскольку у больных детей из-за аномалии гортани плач напоминает кошачье мяуканье.
Инверсия — встраивание фрагмента хромосомы на прежнее место после поворота на 180°. В результате нарушается порядок расположения генов.
Дупликация — удвоение (или умножение) какого-либо участка хромосомы (например, трисомия по короткому плечу хромосомы 9 приводит к появлению множественных ВПР, включая микроцефалию, задержку физического, психического и интеллектуального развития).
Межхромосомные аберрации — обмен фрагментами между негомологичными хромосомами. Они получили название транслокаций.
Различают три варианта транслокаций: реципрокные (обмен фрагментами двух хромосом), нереципрокные (перенос фрагмента одной хромосомы на другую), робертсоновские (соединение двух акроцентрических хромосом в районе их центромер с потерей коротких плеч, в результате образуется одна метацентри-ческая хромосома вместо двух акроцентрических).
Изохромосомные аберрации — образование одинаковых, но зеркальных фрагментов двух разных хромосом, содержащих одни и те же наборы генов. Это происходит в результате поперечного разрыва хроматид через центромеры (отсюда другое название — центрическое соединение).
39. Классификация наследственной патологии.
В настоящее время известны несколько классификаций наследственных болезней.В основу классификации наследственных болезней, предложенной академиком Н. П. Бочковым (1984), положен критерий удельного веса наследственности и влияния среды в возникновении, особенностях развития и исходах заболеваний.С учетом этого критерия выделяют четыре группы заболеваний.I группа — собственно наследственные болезни (моногенные и хромосомные). Причиной их являются мутации. Проявления мутаций практически не зависят от среды, т.е. есть болезнь или ее нет, зависит только от наличия или отсутствия мутации. К этой группе болезней относятся, например, многие врожденные нарушения обмена: фенилкетонурия, мукополисахаридозы, галактоземия; нарушения синтеза структурных белков: болезнь Марфана, несовершенный остеогенез; наследственные нарушения транспортных белков: гемоглобинопатии, болезнь Вильсона-Коновалова; хромосомные болезни: болезнь Дауна, синдром Шерешевского-Тернера и др.II группа — наследственные болезни, обусловленные мутацией, действие которой проявляется только при воздействии на организм специфического для мутантного гена фактора внешней среды.К данной группе относятся такие болезни, как печеночная пор-фирия, некоторые фармакогенетические реакции (длительная остановка дыхания при назначении суксаметония пациентам с вариантом псевдохолинестеразы) и экогенетические болезни (фавизм).III группа — болезни, возникновение которых в существенной мере определяется факторами среды. Они объединяют большинство широко распространенных заболеваний, особенно болезней зрелого и преклонного возрастов. Наиболее часто и наиболее тяжело заболевания развиваются у предрасположенных к ним индивидуумов. Примерами болезней этой группы являются гипертоническая болезнь, онкологические болезни, психические болезни. Между II и III группами нет резкой границы, и их часто объединяют в группу болезней с наследственной предрасположенностью, различая монотонно или полигенно детерминированную предрасположенность.IV группа — болезни, вызываемые исключительно факторами внешней среды (травмы, ожоги, отморожения, особо опасные инфекции и т.д.). Но и при этих заболеваниях генетические факторы определяют особенности клинического течения, эффективность терапии, спектр возникающих осложнений, скорость выздоровления, объемы компенсаторных реакций, исходы заболевания и т.д.Другая широко используемая классификация основана на различиях первичного патогенетического механизма возникновения наследственных заболеваний.С этих позиций всю наследственную патологию можно разделить на пять групп:1) генные болезни. К этой группе относятся заболевания, вызываемые генными мутациями. Они передаются из поколения в поколение и наследуются по законам Менделя;2) хромосомные болезни. Это заболевания, возникающие в результате хромосомных и геномных мутаций;3) болезни, обусловленные наследственной предрасположенностью (мулыифакториалъные болезни). Это заболевания, возникающие в результате соответствующей генетической конституции и наличия определенных факторов внешней среды. При воздействии средовых факторов реализуется наследственная предрасположенность;4) генетические болезни, возникающие в результате мутаций в соматических клетках (генетические соматические болезни), группа выделена совсем недавно. К ней относятся некоторые опухоли, отдельные пороки развития, аутоиммунные заболевания;5) болезни генетической несовместимости матери и плода. Развиваются в результате иммунологической реакции организма матери на антиген плода.
40. Клинические особенности наследственной патологии.
К числу особенностей наследственной патологии относятся: врожденный и семейный характер, хроническое, прогредиентное, рецидивирующее течение, полисистемность и множественность поражения, специфический характер и возрастозависимая манифестация патологических проявлений, отсутствие эффективных способов терапии, приуроченность ряда патологических состояний к определенным этническим группам населения.
1. Врожденный характер заболевания.К моменту рождения каждый организм обладает индивидуальным набором нормальных и патологических генов (аллелей), которые, реализуясь в определенных условиях среды, обуславливают состояние здоровья или наследственной патологии. Изменения генетической информации, составляющие основу наследственных болезней, могут быть унаследованы от родителей, либо возникают в генетическом аппарате половых клеток родителей, в зиготе или на ранних стадиях развития эмбриона. Поэтому все наследственные признаки человека (за исключением проявлений соматических мутаций) являются врожденными, независимо от времени их проявления, или манифестации.
2. Семейный характер заболевания. Большинство наследственных заболеваний проявляется поражением нескольких членов семьи, относящихся к одному или разным поколениям. Однако не все случаи семейной патологии являются наследственными. Например, профессиональные болезни в семьях-династиях, или инфекции, поражающие всех или многих контактных родственников. В то же время, наличие заболевания только у одного из членов семьи не исключает наследственного характера этой болезни, поскольку последняя может быть следствием спорадической мутации (хромосомные мутации или генные мутации, возникающие de novo) или гетерозиготности родителей по рецессивному аллелю (сегрегация мутантного фенотипа при фенилкетонурии). Кроме того, в силу неполной пенетрантности или низкой экспрессивности гена признаки болезни могут не проявляться даже у носителей патологического аллеля.
3. Возрастозависимая манифестация клинической картины.Проявление клинической картинынаследственного заболевания,как правило, приурочено к определенному этапу онтогенеза и определенному возрасту больного. Прежде всего, это касается генных болезней и объясняется тем, что каждый ген экспрессируется в определенных клетках и в строго определенное время. Таким образом, время начала заболевания выступает при наследственных болезнях в качестве дополнительного дифференциально диагностического признака. Например, клиника миопатии Дюшенна проявляется в 2-4 года, миопатии Беккера в возрасте старше 10 лет, миопатии Эрба-Рота в 18-20 лет.
4. Хроническое, прогредиентное, рецидивирующее течение.Для наследственных болезней, начинающихся в любом возрасте, характерно длительное хроническое течение с прогредиентным (прогрессирующим), нередко рецидивирующим характером клинической картины. Например, легочная форма муковисцидоза всегда сопровождается хронической пневмонией с бронхоэктазами и периодически обостряется и осложняется присоединяющейся бактериальной или вирусной инфекцией. Хронический процесс при наследственных болезнях является следствием постоянного действия мутантного гена. Степень прогредиентности одного и того же заболевания различается у разных больных, что формально можно объяснить взаимодействием генов в генотипе (генотип каждого человека индивидуален). Рецидивирующий характер течения наследственной патологии, возможно, обусловлен не только особенностями функционирования генов у больных, но и воздействиями на них внешних и внутренних средовых факторов (нарушение питания, стресс, охлаждение, инфекции и т.д.).
5. Полисистемность и множественный характер пораженияотличает наследственные болезни от ненаследственных. При этом симптомы поражения разных органов и систем либо взаимосвязаны эмбриологически, физиологически, патогенетически и т.д., либо нет. Например, нарушение смыкания верхних дуг позвонков может сопровождаться или нет несмыканием кожи и/или нервной трубки на соответствующем уровне позвоночника. В результате этих эмбриологически связанных процессов могут формироваться: скрытая спинно-мозговая грыжа (spina bifida occulta), открытая спинно-мозговая грыжа (spina bifida aperta), содержащая разной степени деформированный спинной мозг и его оболочки (менингоцеле, менингомиелоцеле, менингомиелоцистоцеле), либо рахишиз, при котором спинной мозг как таковой отсутствует и имеет вид деформированной тонкой пластинки или желоба. Нередко при наследственных болезнях невозможно установить какой-либо связи между сопровождающими их симптомами. Так, при синдроме Лоуренса-Муна-Барде-Бидля невозможно установить каких-либо физиологических или эмбриологических связей между развивающимися у больных симптомами - ожирением, гипогенитализмом, преаксиальной полидактилией и пигментной дистрофией сетчатки. По мнению Э.Хадерна такая особенность наследственных болезней объясняется плейотропным, т.е. множественным, действием гена, при котором патологический ген проявляется независимо в зачатках разных тканей, и синдром формируется как сумма независимых эффектов. Следует подчеркнуть, что плейотропное проявление мутантного гена, обнаруживаемое при различных, если не при всех наследственных болезнях, не характерно для ненаследственной, в том числе мультифакториальной патологии, где в абсолютном большинстве случаев патологический процесс начинается локально, а затем уже может получить сколь угодно широкое развитие. Из сказанного следует, что на основании только описания клинической картины и сочетания определенных симптомов, можно выделять многие моногенные наследственные синдромы.
6. Специфические симптомы.Наличие у больного редко встречающихся специфических симптомов позволяет предположить врожденный или наследственный характер заболевания, а нередко и установить диагноз. Так, некоторые специфические свойства мочи (мышиный запах, потемнение на воздухе) позволяют предположить такие аминоацидопатии, как фенилкетонурию и алкаптонурию. Снижение свертываемости крови и повышенная кровоточивость могут указывать на болезнь фон Виллебранда или гемофилию, голубые склеры - на болезни соединительной ткани и несовершенный остеогенез. Вывих или подвывих хрусталика характерны для трех наследственных форм патологии: синдрома Марфана, синдрома Вейля-Марчезани, гомоцистинурии. Сочетание непропорциональной карликовости со своеобразными лицевыми симптомами характерно для ахондроплазии. Огрубение черт лица, низкий рост, деформации костей и контрактуры суставов в сочетании с гепатоспленомегалией, сердечно-легочной недостаточностью, снижением слуха указывают на мукополисахаридоз. При описании наследственных синдромов используется даже принцип указания минимальных диагностических признаков (см. справочник «Наследственные синдромы» под ред. С.И.Козловой).
7. Диагностическая значимость микропризнаков и нормальных вариантов фенотипа. Для наследственной патологии важное диагностическое значение приобретают так называемые малые аномалии развития (МАР), или микропризнаки и варианты нормального фенотипа. Микропризнаки – это стойкие морфогенетические варианты строения органа, не сопровождающиеся нарушениями его функции, которые сами по себе никакого медицинского или косметического значения не имеют (например, эпикант, сросшиеся брови, поперечная ладонная складка, толстые губы, глазной гипертелоризм и т.д.). Микропризнаки с той или иной частотой распространены в популяции и, как показали исследования, встречаются более чем у 15% новорожденных. Поскольку у больных с наследственными и тератогенными синдромами микропризнаки достаточно часто сопровождают основной комплекс патологических симптомов, их можно считать маркерами врожденной и наследственной патологии. При этом, оценивая диагностическую значимость микропризнаков, следует учитывать их количество, определенные сочетания и частоту встречаемости в популяции здоровых и больных людей. Показано, чем большее число (4-5 и более) и чем более редкие микропризнаки и их определенные сочетания обнаружены у больного, тем выше вероятность наследственной природы выявленного у него заболевания. Устойчивое сочетание симптомов, включая микропризнаки, является критерием многих синдромов. При этом, степень выраженности микропризнаков у разных больных может быть различной, и они могут изменяться с возрастом. Еще одной группой «симптомов» наследственных болезней, которые нельзя рассматривать даже как микропризнаки, являются варианты нормального фенотипа, такие как ямочки на щеках, высокий или низкий лоб, узкие или укороченные глазные щели, широкое или длинное лицо, большой или вздернутый нос, большие или маленькие ушные раковины, приросшая мочка ушей, тонкие или полные губы и т.д. Безусловно, что микропризнаки и варианты нормального фенотипа становятся диагностически значимыми только тогда, когда сопровождают патологию и отличают больного от его здоровых родственников или здоровых представителей популяции.
8. Аномалии и пороки развития внутренних органовнередко встречаются при тератогенных и наследственных синдромах и объясняются особенностями проявления мутантных генов на морфологическом уровне онтогенеза. Нарушение места и времени процессов морфогенеза (усиление или, наоборот, недостаточность пролиферации, дегенерации, миграции, адгезии и избирательной клеточной гибели) эмбриональных зачатков тканей и органов сопровождается формированием пороков и аномалий развития органов, недоразвитием или чрезмерным развитием отдельных частей тела, а иногда и всей его половины (так называемые синдромы гемигипертрофии).
9. Отсутствие эффекта от традиционного лечения –еще одна особенность наследственных болезней, особенно если лечение проводится в форме симптоматической и/или посиндромной терапии. Однако, если при наследственном заболевании расшифрованы ключевые звенья патогенеза и известен первичный биохимический дефект – есть возможность или, по крайней мере, надежда на разработку адекватной патогенетической терапии (в форме диетотерапии или специфической медикаментозной терапии). Такие способы лечения уже разработаны для ряда наследственных нарушений метаболизма (фенилкетонурия, галактоземия, целиакия, муковисцидоз, гепатолентикулярная дегенерация, болезнь Гоше и т.д.) и продолжают разрабатываться для других. Кроме того, в последние годы все более активно разрабатываются и внедряются в практическую медицину методы генотерапии, направленные на внедрение в клетку нормального варианта недостающего или аномально функционирующего гена.
10. Этническая приуроченность патологических признаков и состояний -характерная для ряда этнических групп населения встречаемость определенных, в первую очередь, аутосомно-рецессивных заболеваний. Например, высокая частота встречаемости болезни Альцгеймера и болезни Тея-Сакса в популяциях евреев-ашкенази, серповидно-клеточной анемии и талассемии в популяциях средиземноморского населения. Информированность врачей клиницистов по популяционным частотам и структуре наследственной патологии в определенных этнических группах населения способствует своевременной диагностике этих заболеваний. Каждая популяция должна знать особенности своего генофонда, спектр и частоту встречаемости характерных для ее населения наследственных заболеваний.
Знание всех описанных специфических особенностей семиотики наследственных болезней позволит клиницистам разного профиля правильно обследовать пациента, оценить наблюдаемую клиническую картину, своевременно предположить или исключить диагноз наследственного заболевания.
41. Классификация генных болезней.
Классификация генных болезней условна и многокомпонентна. Выделяют три принципа классификации: генетический, клинический и патогенетический. В соответствии с генетическим принципом генные болезни делят на группы по типам наследования: аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные, Х-сцепленные доминантные, Х-сцепленные рецессивные, Y-сцепленные и митохондриальные. Отнесение болезни к той или иной группе позволяет врачу сориентироваться относительно ситуации в семье и определить вид медико-генетической помощи. Клинический принцип классификации основывается на отнесении болезни к той или иной группе в зависимости от системы или органа наиболее вовлеченных в патологический процесс. Различают наследственные болезни нервные, нервно-мышечные, кожные, глазные, опорно-двигательного аппарата, эндокринные, крови, легких, сердечно-сосудистой системы, мочеполовой системы, желудочно-кишечного тракта. Несмотря на очевидную условность (некоторые болезни у одних больных больше проявляются в одной системе, у других — в другой), клиническая классификация помогает врачу соответствующего профиля концентрировать внимание на наследственных болезнях, встречающихся в практике данной специальности. Патогенетическая классификация основана на выделении основного патогенетического звена. Патогенез болезни может привести к нарушению обмена веществ, аномалиям морфогенеза, комбинации того и другого. В основе первых лежат либо изменения активности фермента, либо снижение интенсивности его синтеза.
В зависимости от характера нарушения обмена веществ различают:
наследственные дефекты обмена углеводов (галактоземия — нарушение метаболизм лактозы, мукополисахаридозы — нарушение расщепления полисахаридов);
дефекты обмена липидов и липопротеидов (сфинголипидозы — нарушения расщепления структурных липидов и другие формы нарушения обмена липидов);
дефекты обмена аминокислот (фенилкетонурия, альбинизм — нарушение синтеза пигмента меланина из тирозина и другие);
дефекты обмена витаминов (гомоцистинурия — развивается как результат генетического дефекта кофермента витаминов группы В);
дефекты обмена пуриновых и пиримидиновых оснований;
дефекты биосинтеза гормонов (адреногенитальный синдром, тестикулярная феминизация)
наследственные дефекты ферментов эритроцитов.
Сюда же относятся коллагеновые болезни, в основе которых лежат дефекты биосинтеза и распада коллагена — структурного компонента соединительной ткани (болезнь Эллерса-Данло, болезнь Марфана и ряд других заболеваний). В основе вторых лежит нарушение дифференцировки клеток, приводящее к врожденным порокам развития (полидактилия, синдромы Хол-Орама, Крузона и другие). Однако подавляющее большинство моногенных наследственных болезней относится к третьей группе — это муковисцидозы, ахондроплазии, мышечные дистрофии и другие болезни.
В соответствии с генетическим принципом классификации генные болезни можно подразделить на группы согласно типам наследования: аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные, Х-сцепленные доминантные, Х-сцепленные рецессивные, Y-сцепленные (голандрические) и митохондриальные. Отнесение болезни к той или иной группе помогает врачу сориентироваться относительно ситуации в семье и определить вид медико-генетической помощи. Выше (см. главу 3) были рассмотрены характеристики наследования каждой из этих групп.
Клинический принцип классификации генных болезней учитывает систему или орган, наиболее вовлеченный в патологический процесс. Так, различают наследственные болезни нервные, нервномышечные, кожные, глазные, опорно-двигательного аппарата, эндокринные, крови, сердечно-сосудистой системы, психические, мочеполовой системы, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), легких. Для некоторых групп болезней установились даже специальные термины: нейрогенетика, дерматогенетика, офтальмогенетика. Условность клинического принципа классификации очевидна. Некоторые болезни у одних больных больше проявляются в одной системе, у других - в другой. Например, муковисцидоз может преимущественно поражать или ЖКТ, или легкие. Нейрофиброматоз I типа может выражаться либо кожными изменениями (пигментные пятна, нейрофибромы),
либо опухолями нервных стволов и мозга. Несмотря на некоторую условность, клиническая классификация помогает врачу соответствующего профиля концентрировать внимание на наследственных болезнях, встречающихся в его практике.
Патогенетическая классификация наследственных болезней подразделяет их на 3 группы в зависимости от того, в чем проявляется основное патогенетическое звено. Патогенез болезни может привести к нарушенному обмену веществ, аномалиям морфогенеза или комбинации того и другого. В соответствии с этим различают наследственные болезни обмена веществ, врожденные пороки развития (моногенной природы) и комбинированные состояния. Наследственные болезни обмена веществ, в свою очередь, подразделяют по типам обмена (углеводный, аминокислотный, обмен витаминов, липидов, металлов и др.).
42. Диагностика генных болезней.
Методы молекулярной диагностики — продукт и основной инструмент анализа первичной структуры, т.е. последовательности нуклеотидов в молекуле ДНК — основы генома (наследственного аппарата) человека. Первый этап грандиозной Международной научной программы по расшифровке молекулярной структуры ДНК человека был завершен в 2000 г. созданием «чернового варианта генома человека». В настоящем разделе мы ограничимся изложением лишь основных принципов ДНК-методов. Более детально с техникой молекулярных исследований можно ознакомиться в специальных монографиях и руководствах. Основу методов ДНК-диагностики, направленных на идентификацию мутаций или молекулярное маркирование мутантных хромосом, составляет полимеразная цепная реакция синтеза ДНК (ПЦР). Исторически более ранний метод блот-гибридизации по Саузерну в настоящее время применяется значительно реже, хотя и используется для идентификации некоторых мутаций, прежде всего динамических мутаций», ведущих к болезням экспансии (синдром ломкой Х-хромосомы, миотоническаядистрофия, хорея Гентингтона, ряд нейродегенеративных заболеваний), а также гемофилии А и некоторых других заболеваний. Метод ПЦР предложен в 1983 г. американским исследователем Карри Муллисом, удостоенным за это открытие Нобелевской премии в 1993 г. Метод позволяет избирательно синтезировать (амплифицировать) in vitro относительно небольшие участки ДНК, длиной от нескольких десятков до нескольких тысяч пар нуклеотидов, используя в качестве матрицы любые образцы ДНК, содержащие амплифицируемую последовательность. Необходимым условием для проведения ПЦР является знание нуклеотидной последовательности амплифицируемой области ДНК, так как специфический выбор этого участка осуществляют путем гибридизации матричной ДНК с двумя искусственно синтезированными праймерами - олигонуклеотидными последовательностями ДНК, обычно длиной от 15 до 30 п.о., комплементарными 3'-концам амплифицируемого участка на смысловой и антисмысловой нитях ДНК соответственно. Расстояние между праймерами определяет длину синтезируемых молекул. Подробно с техникой постановки ПЦР можно ознакомиться в руководствах. Метод ПЦР стал одним из основных в молекулярной диагностике наследственных болезней. Разработаны и широко используются на практике различные варианты этого метода, позволяющие быстро и эффективно идентифицировать мутации, изучать ДНК-полиморфизмы, применяемые для молекулярного маркирования мутантных хромосом.
В настоящее время существуют два основных подхода к пренатальной диагностике, как и вообще к диагностике генных болезней: - прямая диагностика, основанная на непосредственной идентификации мутаций в определенном гене; — косвенная (непрямая) диагностика, в основе которой лежит маркирование мутантного гена (иногда называемая маркированием «больной» хромосомы, несущей мутантный ген) с помощью молекулярных маркеров. Прямая диагностика генных аномалий Основу прямой диагностики составляет идентификация мутаций в самом гене. Преимущества метода - высокая (приближающаяся к 100%) точность диагностики, возможность проведения ПД, а также анализа информативности (пригодности для молекулярной диагностики) семьи и выявления гетерозиготных носителей при отсутствии больного ребенка. При отсутствии мажорных мутаций гена требуется детальный молекулярный анализ (сканирование) первичной структуры гена с целью обнаружения мутаций, что можно отнести к недостаткам метода. В основе любого моногенного заболевания лежат нарушения функций гена, вызванные различными мутациями в его смысловой части, т.е. в последовательности гена, кодирующей синтез белка (кДНК). Тип и спектры мутаций, как и их фенотипическое выражение (тяжесть заболевания) специфичны для каждого гена и в значительной степени определяются уникальными особенностями его первичной структуры (последовательностью нуклеотидов). Известно также, что частота разных мутаций в каждом гене различна. Существуют часто встречающиеся «мажорные» мутации, диагностическая ценность которых особенно высока, и «минорные» (единичные спорадические), регистрирующиеся крайне редко. Для многих генов, ответственных за наследственные заболевания, спектры мутации хорошо изучены и разработаны оптимальные алгоритмы их идентификации. Так, например, мажорной для гена муковисцидоза является мутация delF508, встречающаяся почти в 50% всех мутантных хромосом у больных муковисцидозом в России, для гена фенилаланингидроксилазы — это мутация R408W, обнаруженная у45% больных фенилкетонурией в России, для гена дистрофина характерны достаточно протяженные делеции, регистрируемые в 60% Х-хромосом у больных миодистрофией Дюшенна и т.д.43. Синдром Марфана. Этиология, патогенез, клиника, диагностика.
Наследственная болезнь соединительной ткани
Генетическое нарушение: гетерозиготная мутация в гене фибриллина (FBN1). Локализация в хромосоме 15q21.
Тип наследования: аутосомно – доминантный (в 30% случаев – de novo мутации).
Частота заболевания: 1:10000 – 1:15000
Возраст манифестации: с рождения
Основные клинические проявления: симптоматика синдрома Марфана многосистемная и моногообразня: от легких форм, трудноотличимых от нормы, до инвалидизирующего течения. Наиболее специфичными для синдрома Марфана являются нарушение скелета, вывих хрусталика, сердечно - сосудистые изменения, эктазия твердой мозговой оболочки. Диагностические критерии синдрома Марфана должны строго учитываться, поскольку ряд других врожденных дисплазий могут быть приняты за него.
1. Мышечно – скелетная система: арахнодактилия, долихостеномелия, высокий рост, длинные конечности, деформация позвоночника (сколиоз, грудной лордоз, гиперкифоз), деформация передней стенки грудной клетки (вдавленная грудь,“куриная грудь“ или оба варианта), ненормальная подвижность суставов( гиперподвижность, врожденные контрактуры или оба варианта), плоская стопа, высокое арковидное небо, недоразвитость вертлужной впадины, мышечная гипотония.
2. Глаза: вывих хрусталика, миопия, отслоение сетчатки, большая роговица, удлиненная ось глазного яблока, уплощение роговицы.
3. Сердечно – сосудистая система: аортальная регургитация, аневризма восходящей части аорты, расслоение аорты, митральная регургитация, застойные сердечные нарушения, пролапс митрального клапана, кальцификация митрального отверстия, аритмия.
4. Наружные покровы: паховые грыжи, атрофичиские стрии.
5. Легочная система: спонтанный пневмоторакс.
6. Нервная система: экстазия твердой мозговой оболочки, включая пояснично – крестцовое менингоцеле, аномалии развития нервной системы.
Диагностика: диагноз синдрома Марфана основывается на семейном анамнезе, наличии у больного типичных диагностических признаков по результатам физикального осмотра, ЭКГ и ЭхоКГ, офтальмологического и рентгенологического обследования, молекулярно-генетического анализа и лабораторных исследований.
При несомненном синдроме Марфана у родственника 1 степени родства этот диагноз можно установить у пробанда, имеющего проявления болезни в двух системах (органах) и более. Если нет болезни у родственников 1 степени диагноз устанавливается при обнаружении у пробанда нарушений скелета и вовлечения в патологический процесс по меньшей мере двух систем с наиболее специфическими проявлениями в одной из них.
ЭКГ при синдроме Марфана позволяет определить нарушение ритма сердца, выраженную гипертрофию миокарда; ЭхоКГ - обнаружить клапанную регургитацию, увеличение размеров левого желудочка, пролапс митрального клапана, разрывы хорд, дилатацию аорты. На рентгенографии грудной клетки можно увидеть расширение корня и дуги аорты, увеличение размеров сердца; на КТ и МРТ сердца и сосудов - выявить дилатацию и аневризмы аорты.
При синдроме Марфана определяется возрастание (в 2 раза и более) почечной экскреции метаболитов соединительной ткани в моче: глюкозоаминогликанов (и их фракций) и оксипролина. Метод прямого автоматического секвенирования ДНК позволяет провести генетическую идентификацию мутаций в гене FBN1.
Дополнительные сведения: во время беременности увеличивается риск расслоения и разрыва аорты.
44. Нейрофиброматоз тип 1. Этиология, патогенез, клиника, диагностика.
Тяжёлая полиморфная болезнь - в основе которого лежит развитие опухолей (нейрофибром) из нервной ткани, как в центральной нервной системе, так и на периферических нервах.
Генетическое нарушение: гетерозиготная мутация в гене NF1 (17q11.2).
Тип наследования: аутосомно – доминантный.
Частота заболевания: 1:3500 – 1:4000
Возраст манифестации: варьирует
Основные клинические проявления: симптоматика нейрофиброматоза I типа разнообразна, в патологический процесс вовлекает несколько систем. Диагноз нейрофибрамотоза I типа можно установить при наличии не менее двух из перечисленных признаков (при условии, что ни не являются правлением каких – либо других болезней):
1. Светло – коричневые пигментные пятна. У детей их должно быть не менее 5, а диаметр не менее 5 мм. У взрослых не менее 6 пятен, а диаметр не менее 15 мм. Пятна появляются в детстве и их число растет с возрастом. Они встречаются у 95% больных.
2. Решающий признак – две нейрофибромы любого типа и более или одна плексиморфная нейрофиброма. Они могут возникать в любой части тела, захватывая кожные нервы, часто располагаются по ходу нервных стволов, иногда захватывая крупные нервы и нервные сплетения ( плексиморфные нейрофибромы).
3. Множественные похожие на веснушки пигментные пятна в подмышечной ямке, паховой области, на других участках кожи со складками. Обычно возникают в детстве. Обнаружены у 80% больных.
4. Костные изменения: дисплазия крыла клиновидной кости, врожденное искривление
или утолщение длинных трубчатых костей, ложный сустав. Дисплазия глазницы сочетается с плексифорфной нейрофибромой глазницы.
5. Глионы зрительного нерва. Это опухоль характерна для нейрофибрамотоза I типа. Диагностируется с помощью КТ и МРТ.
6. Узелки Лиша (два или более) на радужной оболочке. Представляют собой гамартомные новообразования и не влияют на зрение. Наблюдаются практически у всех после полового созревания.
7. Неврофиброматоз I типа по приведенным выше критериям у родственников I степени родства ( родитель, сибс, потомок).
Течение заболевания прогрессирующее, с очень большим размахом клинической картины. Наряду с вышеописанным у 20 – 30% детей наблюдаются когнитивные нарушения. Наиболее опасным проявлениями становятся опухали иногда из – за злокачественности, иногда из – за места расположения (черепные нервы, малый таз, ЖКТ). Неблагоприятное течение у 30% больных.
Наряду с основными симптомами у больных встречаются осложнения: низкий рост, плексиморфные нейрофибромы, сколиоз,головные боли, глиома зрительного нерва. К более редким проявлениям относятся эпилепсия, гидроцефалия, псевдоартроз, стеноз почечной артерии.
Диагностика: для определения локализации опухолей при нейрофиброматозе Реклингхаузена проводится КТ и МРТ позвоночника, МРТ и КТ головного мозга. Диагностика аномалий скелета осуществляется путем проведения рентгенографии позвоночника и черепа. ДНК – диагностика.
Поскольку нейрофиброматоз Реклингхаузена связан с поражением нервной системы, необходима консультация невролога. При выявлении аномалий скелета пациента должен осмотреть ортопед. Решение вопроса о хирургическом лечении осуществляется нейрохирургом.
Дополнительные сведенья:
Нейрофиброматоз II (второго) типа (НФ2) — аутосомно-доминантное наследственное заболевание, которое наследуется или возникает спонтанно, характеризующееся образованием множественных доброкачественных опухолей, преимущественно шванном и менингиом, локализующихся в центральной нервной системе и по ходу периферических нервов. Несмотря на доброкачественную природу новообразований, заболевание часто приводит к летальному исходу вследствие формирования внутричерепных неоперабельных опухолей, нарушающих функции мозга. Медикаментозного лечения этой болезни не существует, более того, пациенты вынуждены подвергаться многократным хирургическим вмешательствам по удалению опухолей, что рано или поздно приводит к глухоте и слепоте. Развитие заболевания связано с повреждением гена NF2. С мутациями в этом гене связано как образование спорадических шванном и менингиом по всему телу, так и развитие опухолей, на первый взгляд не связанных с нейрофиброматозом, например, злокачественных мезотелиом.
45. Адреногенитальный синдром, простая вирильная форма. Этиология, патогенез, клиника, диагностика.
Нарушение биосинтеза стероидных гормонов.
Генетическое нарушение: гомозиготная мутация в одном из генов, кодирующих ключевые ферменты стероидогенеза (наиболее часто – в гене 21 – гидроксилазы, CYP21OHB).
Тип наследования: аутосомно – рецессивный
Частота заболевания: 1:5000 – 1:15000
Возраст манифестации: варьируется – от рождения до подросткового возраста
Основные клинические проявления: в зависимости от остаточной активности фермента выделяют 3 формы.
1) Сольтерающая (полная потеря ферментативной активности) – проявляется в нарушении солевого обмена (дефицит минералокортикойдов). В патологический процесс вовлечена ренин – альдостероновая система. Клиническая картина возникает в первые дни после рождения. У новорожденного отмечаются срыгивание, рвоты, симптомы недостаточности периферического кровообращения, сонливость, потеря массы тела, тахикардия, коллаптоидные кризы. Биохимические исследования выявляет гиперкалиемию, гипонатриемию, ацидоз.
2) Простая вирильная форма – сопровождается прогрессирующей вирилизацией, ускоренным соматическим развитием, повышенной экскреции коры надпочечников. У новорожденных девочек с нормальным кариотипом наблюдается маскулинизация различной выраженности – от умеренной гипертрофии клитора до полного срастания губно – мошоночных складок с формированием мошонки и пениса. Внутренние половые органы сформированы правильно по женскому типу. У мальчиков – при рождении обычно не распознается. Диагноз устанавливают лишь на 5 -7 м году жизни при появлении первых признаков преждевременного полового развития.
3) Неклассическая форма (поздняя) вызвана снижением активности фермента на 40 – 80% по сравнению с нормальными значениями и клинически проявляется только в подростковом возрасте. У девочек наблюдается умеренное увеличение клитора, раннее развитие молочных желез, более раннее закрытие зон роста скелета, нарушение менструального цикла, гирсутизм. У мальчиков может быть ускоренное закрытие зон роста костей. У детей может наблюдутся преждевременное оволосение на лобке и подмышках (адренархе).
4) Латентная форма не имеет клинических проявлений, но в сыворотке крови умеренно повышен уровень предшественников кортизола.
Специфическая лабораторная диагностика: биохимический скрининг новорожденных (определение уровня 21,17,11 – гидроксипрогестерона в крови), ДНК – диагностика.
Специфические медицинские мероприятия: гормонотерапия
46. Синдром умственной отсталости с ломкой Х-хромосомой (синдром Мартина-Белл). Этиология, патогенез, клиника, диагностика.
Один из синдрома связанный с умственной отсталостью.
Генетическое нарушение: увеличение числа тринуклеотидных (CGG) – повторов в гене FMR1 (FRAXA). Приводит к метилированияю протомера и снижению экспрессии белка FMRP, необходимого для нормального развития нервной системы.
Тип наследования: X – сцепленное рецессивное, но не полностью укладывается в рамки этого типа наследования. В родословных наблюдалась антиципация.
Выраженные клинические проявления, как правило, развиваются, если количество тринуклеотидных повторов в гене FMR1 превышает 200 ( т.н. – полная мутация - ). Здоровые индивиды обычно имеют <45 повторов; носители “промежуточных “аллелей (45 – 54) также не имеют симптомов. Наличие 55 – 200 повторов называется “ премутацией “. Женщины – носительницы премутации имеют высокий риск рождения больных мальчиков в следствии увеличения числа повторов числа повторов в процессе гаметогенеза.
Частота заболевания: 1:2000 – 1:5000 мужчин
Возраст манифестации: любой
Основные клинические проявления: умственная отсталость различной степени выраженности, речевые нарушения, гиперактивность. Удлиненное лицо, высокий выступающий лоб, макро – и долихоцефалия, гипоплазированная средняя часть лица, выступающий подбородок. Небо обычно дугообразное, губы толстые, нижняя губа часто вывернута, оттопыреные ушные раковины. Макроорхидизм в постпубертате. Возможна повышенная растяжимость кожных покровов, слабость связочного аппарата суставов, пролапс митрального клапана. Около 50% женщин – обладательниц “полной мутации “также имеют клинические проявления, однако существенно выраженные, чем у мужчин.
Специфическая лабораторная диагностика: ДНК – диагностика, цитогенетическое исследование.
Дополнительные сведения: у мужчин – носителей премутации в гене FMR1 во взрослом состоянии может развится синдром тремора – атаксии. Это прогрессирующее заболевание, характеризующееся снижением когнетивных способностей, мозжечковым тремором, атаксией. У женщин – носительниц может наблюдаться преждевременная менопауза (до 40 лет).
47. Классификация хромосомных болезней.
Хромосомные болезни или синдромы разделяются на 2 группы: 1-я группа - хромосомные аномалии и синдромы, связанные с аномалиями аутосом, которые подразделяются на числовые и структурные аномалии. К числовым аномалиям относятся синдром Дауна (трисомия по хромосоме 21, синдром Патау (трисомия по хромосоме 13) и др. К структурным аномалиям, которые встречаются реже, относятся синдром Лежена (делеция короткого плеча хромосомы 5), синдромы, обусловленные делецией короткого плеча хромосомы 4 и др. 2-я группа - хромосомные синдромы, связанные с аномалиями половых хромосом. Среди них также выделяют числовые и структурные аномалии. К числовым аномалиям относятся синдром Клайнфельтера (синдром XXY), синдром Тернера (моносомия хромосомы X) и др. К структурным аномалиям относятся различные варианты синдрома Тернера (изохромосома длинного плеча хромосомы X, кольцевая хромосома X) и др.
Хромосомные синдромы редко передаются по наследству, они часто носят единичный, спорадический характер в семье, так как механизм их возникновения связан с геномной мутацией и нерасхождением хромосом в мейозе. Повторное нерасхождение хромосом у того же человека и в той же паре хромосом имеет очень малую степень вероятности. Чаще всего хромосомные аномалии могут повторяться в семье и в том случае, если имеется структурная перестройка: транслокация, делеция, изохромосома. Классификация наследственной патологии может строиться на клинических принципах. В этих случаях в основу классификации кладется принцип поражения того или иного органа или системы, т.е. условно наследственная патология может классифицироваться по органному принципу, системному принципу и типу обмена веществ: нервные, нервно-мышечные, болезни опорно-двигательной системы, дефекты липидного обмена и т.д. С клинических позиций подобная классификация наследственной патологии подразделяется на наследственные болезни почек, печени, нервно-мышечные, психические, органов дыхания, опорно-двигательной системы, крови и т.д. или по типам обменных нарушений (выделяют по меньшей мере 12 классов обменных расстройств - нарушения аминокислотного обмена, липидов, углеводов, обмена пероксисом, витаминов и т.д.). Подобная классификация по существу не отличается от клинической классификации различной соматической патологии и малопродуктивна в отношении наследственной патологии, так как в большинстве случаев наследственные болезни сопровождаются поражением нескольких органов и систем (например, нейрофиброматоз поражает нервную системы, кожу, глаза, костно-мышечную системы и др.), и отнести их к какой-либо одной системе поражения не представляется возможным. В настоящее время наибольшей популярностью пользуется классификация, основанная на генетических принципах: выделяют 5 групп болезней: генные болезни; хромосомные синдромы; болезни с наследственным предрасположением (мультифакториальные, многофакторные болезни); генетические болезни соматических клеток и болезни генетической несовместимости матери и плода. В каждой группе выделяются подгруппы с учетом типа наследственной передачи (аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и Х- и Y-сцепленные формы). Наследственные болезни встречаются в практике врача любой специальности. В связи с этим наследственные болезни не могут классифицироваться в зависимости от медицинской специальности.
48. Диагностика хромосомных болезней.
Хромосомные болезни редко имеют четко очерченный симптомокомплекс. Исключением из этого правила является, пожалуй, синдром Дауна. В связи с этим достоверная диагностика хромосомных болезней возможна лишь после проведения цитогенетического анализа. Таким образом, для подтверждения этиологической роли хромосомных аномалий в развитии патологического состояния используется цитогенетический метод. Следует отметить, что цитогенетический метод применяется не только для диагностики хромосомных болезней, но и широко используется для других целей - выявления феномена ломкости хромосом (при болезни Блюма, анемии Фанкони, синдроме Луи-Барра и др.); диагностики онкологичесикх заболеваний; картирования хромосом и др. Поэтому цитогенетик должен быть высококвалифицированным специалистом, который хорошо знает морфологию и строение хромосом. Материалом для исследования хромосом часто служит периферическая кровь (3-5 мл), из которой выделяются лимфоциты. Для стимуляции митозов в этих клетках применяется фитогемагглютенин (ФГА). Клетки крови культивируют при 37 °С в течение 2-3 суток, а затем в присутствии колхицина или колцемида и гипотонического раствора готовят цитологические препараты. Для равномерного окрашивания хромосом чаще всего используется краситель Романовского-Гимзы, который дает интенсивное гомогенное окрашивание. Хромосомный анализ включает несколько этапов: визуальную оценку препаратов; зарисовки хромосом; применение фотосъемки и раскладки кариотипа. Линейная исчерченность хромосом выявляется при воздействии на них некоторых солевых растворов с определенным рН и температурными режимами и последующей окраски флюоресцирующими (Q-окраска) или основными красителями типа раствора Гимзы (G- и R-окраска). Применяются и другие методы окраски тех или иных районов хромосом. Число и форма хромосом каждого биологического вида является постоянными величинами, хотя и внутри вида существуют межиндивидуальные различия по отдельным хромосомам (полиморфизм хромосом). Поэтому характеристика количества и структуры хромосом (кариотип) имеют важнейшее значение для диагностики хромосомных аномалий (аномалии кариотипа). Такой метод диагностики хромосомных болезней называется традиционным методом цитогенетического анализа. Он включает культивирование лимфоцитов периферической крови больного, фиксирование клеток на предметном стекле в соответствующей стадии митотического цикла (метафаза, профаза) с целью получения хромосомных препаратов и последующего анализа хромосом под микроскопом. Этот классический тип диагностики позволял судить о кариотипе - числе и структуре хромосом человека. Однако при таком подходе оставался недифференцированным ряд сложных случаев хромосомной патологии, таких как добавочная маркерная хромосома, сложные случаи хромосомного мозаицизма (в организме больного имеется несколько клонов клеток- нормальных и аномальных). Благодаря достижениям молекулярной генетики последних лет были разработаны принципиально новые методы диагностики хромосомных болезней с помощью генно-инженерных методов, основанных на технологии получения рекомбинантных молекул ДНК и использования их в виде ДНК-проб для диагностики наследственныхдефектов. В настоящее время все шире начинают использоваться новые методы молекулярной цитогенетики, такие, как метод рекомбинантной ДНК. Рекомбинантными ДНК называют молекулы ДНК, полученные вне живой клетки (в пробирке) вследствие встраивания природной или чужеродной ДНК в вектор-бактериальную плазмиду или геном вируса. Этот метод позволяет определить пол плода без цитогенетического анализа кариотипа. С этой целью используют особый тип клонированных фрагментов ДНК человека (хромоспецифичные пробы ДНК), которые специфичны толькодля определенных пар хромосом, например, половых. Этот метод молекулярного анализа обладает точностью и занимает малые сроки - 3-4 дня - вместо обычных 12-14 дней при применении способа культивирования клеток. Идентификация хромосомной патологии на основе использования хромосомоспецифичных проб ДНК позволяет определить особенности хромосомного набора без прямого цитогенетического анализа с применением блот-гибридизации или гибридизации in situ. Метод гибридизации in situ модифицирован и разработан в отделе генетики Научного центра психического здоровья РАМН (проф. Ю.Б.Юров) и лаборатории молекулярной цитогенетики Московского НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ (проф.С.Г.Ворсанова). Схема проведения молекулярно-цитогенетической диагностики (по С.Г. Ворсановой и соавт.) представлена на рисунке. Суть методики: вначале ДНК-пробу метят тритием (3Н ). Затем пробу денатурируют прогреванием в течение 5 минут при 100° С в 20 мкл гибридизационной смеси, содержащей 2XSSC, 50 % формамида, 10 % декстрансульфата - 500 и 1-3x105 имп/мин. радиоактивной ДНК. Хромосомную ДНК на предметном стекле также денатурируют в растворе 0,07 М NaOH в течение 30 секунд с последующим промыванием препаратов в 70° С (2 раза) и 96°С(2 раза) этаноле в течение 5 минут. Гибридизацию проводят за 18 часов при 37°С, после чего следует промывание препаратов в 2-х сменах 2XSSC, 50 % формамида при 39°С в течение 5 минут; 2-х сменах 2XSSC при комнатной температуре; 2-х сменах 70°С и 96°С этанола в течение 5 минут. Высушивают препараты на воздухе с последующим покрытием эмульсией типа М. Экспозиция препаратов под эмульсией в среднем 6 дней (от 2 до 12 дней). После этого хромосомные препараты проявляют в амидовом проявителе и окрашивают 30 % раствором красителя Райта в 0,02М фосфатном буфере при рН=6,8 с контрастированием рисунка Q-сегментации хромосом по методу Чандлера и Юниса. Анализируют радиоавтографы и фотографируют на любом оптическом микроскопе с объективом 100/1,32 при общем увеличении х1125. При этом используются хромоспецифичные ДНК-пробы практически на все хромосомы человека (точнее на участки их околоцентромерного гетерохроматина). Данные пробы применяются с целью: 1) анализа происхождения добавочных маркерных или минихромосом (выявление генетического состава); 2) определения сложного хромосомного мозаицизма, когда у больного имеется небольшой процент аномальных клеток; 3) идентификации хромосом, вовлеченных в сложные хромосомные нарушения; 4) уточнения точек разрыва аномальных хромосом. Эти методы используются при диагностике синдромов Клайнфельтера (ка-риотип полной формы 47, XXY), Шерешевского-Тернера (45,Х), дисомии Y (47, XYY), трисомии X (47, XXX). В использовании молекулярно-цитогенетической диагностики могут нуждаться до 30 % случаев хромосомной патологии (С.Г. Ворсанова и соавт.).
49. Синдром Дауна. Этиология, клиника, диагностика.
Хромосомная аномалия, при которой в кариотипе имеются дополнительные копии генетического материала по 21-ой хромосоме, т. е. наблюдается трисомия по хромосоме 21.
Генетическое нарушение: трисомия 21 хромосомы. В 5% случаях – транслокационная форма. В 2 – 4% случаях отмечают мозаичный кариотип.
Тип наследования: спорадические случаи, связанные с не расхождением хромосом в ходе формирования половых клеток. Транслокационный вариант связан с наличием сбалансированной транслокацией у одного из родителей.
Частота в популяции: 1:4000 в популяции, 1:700 – 1:1000 новорожденных.
Возраст манифестации: сразу после рождения.
Основные клинические проявления: умственная отсталость, мышечная гипотония, дисморфии ( брахицефалия,плоское широкое лицо, монголойдный узкий разрез глаз, эпикант, косоглазие, маленькие уши, большой язык, короткая шея с кожными складками). Пигментные пятна на радужке – пятна Брашвилда. Частые врожденные пороки сердца и органов ЖКТ, гипотериоз, хронические отиты, вывихи шейных позвонков. В возрасте 50 – 60 лет велика вероятность развития болезни Альцгеймера.
Специфическая лабораторная диагностика: пренатальный скрининг: УЗИ (расширение воротникового пространства, отсутствие носовой кости – на 11-14 неделе). Биохимический скрининг: снижение РАРР – А, повышение β – ХГЧ, снижение АФП). Кариотипирование.
Дополнительные сведенья: риск рождения ребенка с синдромом Дауна существенно увеличивается с возрастом матери (после 35 лет).
Появление дополнительной хромосомы может быть обусловлено генетической случайностью (нерасхождением парных хромосом в овогенезе или сперматогенезе), нарушением клеточного деления уже после оплодотворения либо наследованием генетической мутации от матери или отца. С учетом этих механизмов в генетике различают три варианта аномалии кариотипа при синдроме Дауна: регулярную (простую) трисомию, мозаицизм и несбалансированную транслокацию.
Большинство случаев синдрома Дауна (около 94%) связано с простой трисомией (кариотип 47,XX, 21+ или 47,ХY, 21+). При этом три копии 21-ой хромосомы присутствуют во всех клетках вследствие нарушения разделения парных хромосом во время мейоза в материнской или отцовской половых клетках.Около 1-2% случаев синдрома Дауна приходится на мозаичную форму, которая обусловлена нарушением митоза только в одной клетке зародыша, находящегося на стадии бластулы или гаструлы. При мозаицизме трисомия 21-ой хромосомы выявляется только в дериватах этой клетки, а остальная часть клеток имеет нормальный хромосомный набор.
Транслокационная форма синдрома Дауна встречается у 4-5% пациентов. В этом случае 21-я хромосома либо ее фрагмент прикрепляется (транслоцируется) к какой-либо из аутосом и при мейозе отходит вместе с ней во вновь образовавшуюся клетку. Наиболее частыми «объектами» транслокации служат хромосомы 14 и 15, реже – на 13, 22, 4 и 5. Такая перестройка хромосом может носить случайный характер или наследоваться от одного из родителей, являющегося носителем сбалансированной транслокации и имеющего нормальный фенотип. Если носителем транслокации выступает отец, то вероятность рождения ребенка с синдромом Дауна составляет 3%, если носительство связано с материнским генетическим материалом, риск возрастает до 10-15%.
Симптомы синдрома Дауна
Вынашивание плода с синдромом Дауна сопряжено с повышенным риском выкидыша: самопроизвольное прерывание беременности случается примерно у 30% женщин на сроке 6-8 недель. В остальных случаях дети с синдромом Дауна, как правило, рождаются доношенными, но имеют умеренно выраженную гипоплазию (массу тела на 8-10% ниже средней). Несмотря на различные цитогенетические варианты хромосомной аномалии, большинству детей с синдромом Дауна свойственны типичные внешние признаки, позволяющие предположить наличие патологии уже при первом осмотре новорожденного неонатологом. У детей с синдромом Дауна могут быть выражены все или некоторые из физических характеристик, описанных ниже.
80-90% детей с синдромом Дауна имеют черепно-лицевые дизморфии: уплощенное лицо и переносицу, брахицефалию, короткую широкую шею, плоский затылок, деформацию ушных раковин; новорожденные – характерную кожную складку на шее. Лицо отличается монголоидным разрезом глаз, наличием эпикантуса (вертикальной складки кожи, прикрывающей внутренний угол глаза), микрогенией, полуоткрытым ртом часто с толстыми губами и большим высунутым языком (макроглоссией). Мышечный тонус у детей с синдромом Дауна обычно понижен; имеет место гипермобильность суставов (в т. ч. атланто-аксиальная нестабильность), деформация грудной клетки (килевидная или воронкообразная).
Характерными физическими признаками синдрома Дауна служат кроткие конечности, брахидактилия (брахимезофалангия), искривление мизинца (клинодактилия), поперечная («обезьянья») складка на ладони, широкое расстояние между 1 и 2 пальцами стоп (сандалевидная щель) и др. При осмотре детей с синдромом Дауна выявляются белые пятна по краю радужки (пятна Брушфильда), готическое (аркообразное нёбо), неправильный прикус, бороздчатый язык.При транслокационном варианте синдрома Дауна внешние признаки проявляются отчетливее, чем при простой трисомии. Выраженность фенотипа при мозаицизме определяется долей трисомных клеток в составе кариотипа.
У детей с синдромом Дауна чаще, чем у других в популяции встречаются ВПС (открытый артериальный проток, ДМЖП, ДМПП, тетрада Фалло и др.), косоглазие, катаракта, глаукома, тугоухость, эпилепсия, лейкоз, пороки ЖКТ (атрезия пищевода, стеноз и атрезия двенадцатиперстной кишки, болезнь Гиршпрунга), врожденный вывих бедра. Характерными дерматологическими проблемами пубертатного периода являются сухость кожи, экзема, угревая сыпь, фолликулит.
Дети с синдромом Дауна относятся к часто болеющим; они тяжелее переносят детские инфекции, чаще страдают пневмониями, средними отитами, ОРВИ, аденоидами, тонзиллитом. Слабый иммунитет и врожденные пороки являются наиболее вероятной причиной гибели детей в первые 5 лет жизни.
У большинства больных с синдромом Дауна имеются нарушения интеллектуального развития - как правило, умственная отсталость легкой или средней степени. Моторное развитие детей с синдромом Дауна отстает от сверстников; имеет место системное недоразвитие речи.
Пациенты с синдромом Дауна склонны к развитию ожирения, запоров, гипотиреоза, гнездной алопеции, рака яичка, раннему началу болезни Альцгеймера и др. Мужчины с синдромом Дауна, как правило, бесплодны; фертильность женщин заметно снижена ввиду ановуляторных циклов. Рост взрослых больных обычно на 20 см ниже среднего. Продолжительность жизни составляет около 50-60 лет.
Диагностика синдрома Дауна
Для дородового выявления синдрома Дауна у плода предложена система пренатальной диагностики. Скрининг I триместра проводится на сроке беременности 11-13 недель и включает выявление специфических УЗИ-признаков аномалии и определение уровня биохимических маркеров (ХГЧ, РАРР-А) в крови беременной. Между 15 и 22 неделями беременности выполняется скрининг II триместра: акушерское УЗИ, анализ крови матери на альфа-фетопротеин, ХГЧ и эстриол. С учетом возраста женщины рассчитывается риск рождения ребенка с синдромом Дауна (точность - 56-70%; ложноположительные результаты - 5%).
Беременным из группы риска по рождению ребенка с синдромом Дауна предлагается прохождение пренатальной инвазивной диагностики: биопсии хориона, амниоцентеза или кордоцентеза с кариотипированием плода и консультация медицинского генетика. При получении данных за наличие у ребенка синдрома Дауна решение вопроса о пролонгации или прерывании беременности остается за родителями.
Новорожденные с синдромом Дауна в первые дни жизни нуждаются в провдении ЭхоКГ, УЗИ брюшной полости для раннего выявления врожденных пороков развития внутренних органов; осмотре детского кардиолога, детского хирурга, детского офтальмолога, детского травматолога-ортопеда.
50. Синдром Клайнфельтера. Этиология, клиника, диагностика.
Хромосомная патология, обусловленная наличием в мужском кариотипе одной или нескольких дополнительных женских половых хромосом.
Генетическое нарушение: наличие лишней Х – хромосомы. Кариотип 47, XXY (80 – 90%), 48, XXXY и 49, XXXXY. Встречаются мозаичные варианты.
Тип наследования: спорадические случаи.
Частота в популяции: 1:1000
Возраст манифестации: чаще диагностируется в период полового созревания.
Основные клинические проявления: высокий рост, длинные конечности, женский тип телосложения, гинекомастия, слабое волосенение лица + подмышечной впадины + лобка. Снижение интеллекта, задержка речевого развития, трудности при обучении. Признаки гипонадизма (маленькие яички, снижение уровня тестостерона, повышение уровня ЛГ и ФСГ, азоспермия, олигоспермия). Практически все больные бесплодны за исключением мозаичных форм.
Специфическая лабораторная диагностика: кариотипирование.
Специфические медицинские мероприятия: заместительное лечение тестостероном в начале полового созревания.
Дополнительные сведенья: у больных повышен риск опухолей, происходящих из половых клеток.
Как и в случае синдрома Дауна, хромосомная аберрация при синдроме Клайнфельтера связана с нерасхождением хромосом (в последнем случае – половых) в процессе мейоза либо нарушением деления зиготы. При этом значительно чаще (в 60%) мальчики с синдром Клайнфельтера получают лишнюю материнскую Х-хромосому, чем отцовскую.
Среди возможных причин подобного рода хромосомных аномалий называются вирусные инфекции, поздняя беременность, неполноценность регуляторных механизмов материнской и отцовской иммунной системы.
При наличии лишней X-хромосомы развивается аплазия эпителия яичек, их последующая гиалинизация и атрофия, что во взрослом возрасте сопровождается азооспермией и эндокринным бесплодием. Среди причин мужского бесплодия синдром Клайнфельтера составляет 10%, о чем всегда должны помнить специалисты в области репродуктивной медицины.
Наиболее частым цитогенетическим типом является полный вариант синдрома Клайнфельтера с кариотипом 47,ХХY. Реже встречается мозаицизм (46XY/47XXY; 46XX/47XXY), еще реже – полисомия 48,XXXY; 48,XXYY; 49,XXXXY и т. д. При мозаичном варианте (около 10% случаев) часть клеток имеет нормальный кариотип, поэтому мужчины с синдром Клайнфельтера могут иметь нормально развитые и функционирующие половые железы и сохранные репродуктивные способности.
Симптомы синдрома Клайнфельтера
Ребенок с синдромом Клайнфельтера рождается с нормальными росто-весовыми показателями, правильной дифференцировкой наружных гениталий, обычными размерами тестикул. В раннем возрасте у мальчиков с синдромом Клайнфельтера может отмечаться частая заболеваемость ОРВИ, бронхитом, пневмониями. Такие дети обычно отстают в моторном развитии (позднее начинают держать головку, сидеть, стоять, ходить), имеют задержку речевого развития. Уже в возрасте 5-8 лет мальчики с синдромом Клайнфельтера отличаются высоким ростом, диспропорциональным телосложением (длинными конечностями, высокой талией). В допубертатном возрасте может обнаруживаться одно или двусторонний крипторхизм.
Умственная отсталость умеренной степени, трудности установления контакта со сверстниками, нарушения поведения отмечаются у половины больных синдромом Клайнфельтера.
Отчетливые внешние признаки, свидетельствующие о наличии у ребенка синдрома Клайнфельтера, проявляются в препубертатном и пубертатном периодах развития. К ним относятся евнухоидный тип телосложения, позднее появление вторичных половых признаков, гипоплазия яичек, малый половой член, гинекомастия. В постпубертатном периоде онтогенеза наблюдается инволюция тестикул, сопровождающаяся потерей фертильности. При осмотре подростка с синдромом Клайнфельтера выявляется отсутствие или скудный рост волос на лице и в подмышечных впадинах, оволосение на лобке по женскому типу. У большинства больных присутствуют редкие поллюции, эрекция, сохранно половое влечение, однако из-за выраженного андрогенного дефицита в среднем к 30 годам происходит снижение либидо и развивается импотенция.
Синдрому Клайнфельтера часто сопутствуют аномалии скелета (деформации грудной клетки, остеопороз), нарушения прикуса, врожденные пороки сердца и др. Характерно преобладание ваготонических реакций: брадикардии, акроцианоза, потливости ладоней и стоп. Со стороны органа зрения нередко отмечается нистагм, астигматизм, птоз века.
Больные с синдромом Клайнфельтера предрасположены к развитию сопутствующих заболеваний: эпилепсии, рака молочной железы, сахарного диабета, ХОБЛ, желчнокаменной болезни, варикозного расширения вен, ожирения, гипертонической болезни, ИБС, ревматоидного артрита, острого миелоидного лейкоза. Могут отмечаться психические заболевания - маниакально-депрессивный психоз, шизофрения и др. Есть данные, подтверждающие склонность больных с синдромом Клайнфельтера к алкоголизму, наркомании и гомосексуализму.
Диагностика синдрома Клайнфельтера
Как и другие хромосомные аномалии, синдром Клайнфельтера у плода может быть обнаружен еще на этапе беременности при проведении инвазивной пренатальной диагностики (амниоцетеза, биопсии хориона или кордоцентеза с последующим анализом кариотипа или КФ-ПЦР).
Постнатальная диагностика синдрома Клайнфельтера проводится эндокринологами, андрологами и генетиками. При исследовании полового хроматина в клетках слизистой оболочки полости рта присутствуют тельца Бара, что является маркером синдрома Клайнфельтера. Другими характерными признаками служат особые изменения кожного рисунка на пальцах. Тем не менее, окончательный диагноз хромосомной аномалии может быть установлен только после исследования кариотипа.
УЗИ мошонки выявляет уменьшение объема яичек. При исследовании андрогенного профиля уровень тестостерона в крови больных синдромом Клайнфельтера понижен, однако при этом отмечается повышение уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов. При анализе спермограммы выявляется олиго- или азооспермия. Морфологическое исследование материала, полученного путем биопсии яичек, выявляет гиалиноз семенных канальцев, гиперплазию клеток Лейдига, уменьшение числа клеток Сертоли, отсутствие сперматогенеза.
В течение жизни мужчины с синдромом Клайнфельтера могут обращаться к андрологу, сексологу, эндокринологу с проблемами бесплодия, импотенции, гинекомастии, остеопороза и др., однако нередко основное заболевание так и остается нераспознанным.
51. Синдром Шерешевского-Тернера. Этиология, клиника, диагностика.
Хромосомная патология, обусловленная частичной или полной Х-моносомией.
Генетическое нарушение: моносомия по Х – хромосоме. Нередко встречаются мозаичные формы. Многие признаки синдрома, в частности, низкий рост, связаны с отсутствием одной копии гена SHOX, расположение на Х – хромосоме.
Тип наследования: спорадические случаи
Частота в популяции: 1:5000
Возраст манифестации: чаще диагностируется в период полового созревания.
Основные клинические проявления: низкий рост, широкая грудная клетка с широко раставеннаями сосками, низкое расположение линии роста волос, кожные складки на шее. У новорожденных – лимфатический отек стопы и ладоней. Признаки нарушения функции яичников (недоразвитость молочных желез к 12 годам, нет менструации 14 годам, повышение уровня ЛГ И ФСГ). Может отмечается вторичная анемия. Практически все больные бесплодны. При обучении могут возникать трудности с математикой и визуально – пространственные задания.
Специфическая лабораторная диагностика: кариотипирование.
Специфические медицинские мероприятия: гормонозаместительная терапия - соматотропин, эстроген.
Дополнительные сведенья: лимфидема при УЗИ у плода может быть признаком синдрома. У больных с мозаицизмом 45, Х/46,ХY высок риск развития гонадобластом.
В основе развития синдрома Шерешевского-Тёрнера лежит структурная или количественная аномалия Х-хромосомы. Более чем в 60% случаев наблюдается полная моносомия по Х-хромосоме (кариотип 45,Х0), т. е. отсутствие второй половой хромосомы. Около 20% случаев синдрома Шерешевского-Тёрнера обусловлены структурными перестройками Х-хромосомы: делецией короткого или длинного плеча, изохромососмой Х по длинному или короткому плечу, транслокацией Х/Х, кольцевой Х-хромосомой и пр. В оставшихся 20% цитогенетических вариантах имеет место мозаицизм (45,Х0/46,ХХ; 45,X0/46,XY и др.). Механизм возникновения синдрома Шерешевского-Тёрнера у мужчин объясняется транслокацией или хромосомным мозаицизмом.
Риск развития у плода синдрома Шерешевского-Тёрнера никак не связан с возрастом матери. Истинными причинами количественных, качественных или структурных аномалий Х-хромосомы является нарушение мейотического расхождения хромосом, приводящее к анеуплоидии (при Х-моносомии), либо нарушение дробления зиготы (при хромосомном мозаицизме). Практически во всех случаях при кариотипе 45,Х0 имеет место утрата отцовской Х-хромосомы.
Отсутствие или структурные дефекты половой X-хромосомы вызывают нарушение формирования половых желез и многочисленные пороки внутриутробного развития. Беременность плодом, имеющим синдром Шерешевского-Тёрнера, обычно сопровождается токсикозом, угрозой выкидыша и преждевременных родов.
Симптомы синдрома Шерешевского-Тёрнера
Дети с синдромом Шерешевского-Тёрнера могут рождаться недоношенными, однако даже в случае доношенной беременности росто-весовые показатели ребенка нередко снижены (масса тела 2500—2800 г, длина 42-48 см). Уже при рождении у ребенка могут быть обнаружены типичные признаки синдрома Шерешевского-Тёрнера: короткая шея со складками кожи по бокам (птеригиум-синдром), врожденные пороки сердца, лимфостаз, отечность стоп и кистей и др. В период новорожденности таким детям свойственно нарушение сосания, моторное беспокойство, частые срыгивания фонтаном. В раннем возрасте дети с синдромом Шерешевского-Тёрнера отличаются отставанием в физическом развитии, задержкой речевого развития, частыми повторными средними отитами, приводящими к кондуктивной тугоухости.
К моменту пубертатного периода рост больных составляет 130-145 см. Кроме низкорослости, типичный внешний вид характеризуется короткой шеей с крыловидными складками, «лицом сфинкса», низкой границей роста волос, микрогнатией, деформацией ушных раковин, широкой грудной клеткой. Изменения костно-суставной системы у больных с синдромом Шерешевского-Тёрнера могут быть представлены врожденной дисплазией тазобедренных суставов, девиацией локтевых суставов, сколиозом. Ранее развитие остеопророза вследствие дефицита эстрогенов обусловливает высокую частоту переломов костей запястий, позвоночника, шейки бедра. Нарушения черепно-лицевого скелета включают микрогнатию, высокое готическое нёбо, аномалии прикуса.
Наиболее частыми сердечно-сосудистыми пороками, сопровождающими синдром Шерешевского-Тёрнера, служат ДМЖП, открытый артериальный проток, коарктация аорты, аневризма аорты. Со стороны мочевыделительной системы у больных может отмечаться наличие подковообразной почки, удвоение лоханок, стеноз почечных артерий, приводящий к артериальной гипертензии. Нарушения развития зрительной системы при синдроме Шерешевского-Тёрнера в большинстве случаев представлены птозом, косоглазием, близорукостью, дальтонизмом.
Интеллект, как правило, сохранен; в редких случаях отмечается олигофрения. Среди сопутствующих заболеваний у лиц с синдромом Шерешевского-Тёрнера обычно выявляются гипотиреоз, тиреоидит Хашимото, витилиго, множественные пигментные невусы, алопеция, гипертрихоз, сахарный диабет 1-го и 2-го типа, целиакия, ожирение, ИБС. У больных с синдромом Шерешевского-Тёрнера значительно повышен риск развития рака толстой кишки.
Ведущим признаком синдрома Шерешевского-Тёрнера является первичный гипогонадизм (половой инфантилизм), который выявляется почти у 100% пациенток. Яичники представлены двухсторонними фиброзными тяжами, не содержащими фолликулов; отмечается гипоплазия матки. Иногда встречаются рудиментарные яичники с овариальной стромой и отдельными примордиальными фолликулами. Большие половые губы имеют мошонкообразный вид; малые половые губы, клитор и девственная плева недоразвиты. При синдроме Шерешевского-Тёрнера отмечается первичная аменорея, недоразвитие молочных желез, непигментированные втянутые соски, скудное подмышечное и лобковое оволосение. В подавляющем большинстве случаев женщины с синдромом Шерешевского-Тернера страдают бесплодием, однако при мозаичных вариантах возможно зачатие и вынашивание плода.
У мужчин с синдромом Шерешевского-Тёрнера, кроме характерных внешних признаков и соматических пороков, отмечается гипоплазия яичек, двусторонний крипторхизм, иногда – анорхия, низкий уровень тестостерона.
Диагностика синдрома Шерешевского-Тёрнера
У новорожденных синдром Шерешевского-Тёрнера может быть заподозрен неонатологом или педиатром по наличию крыловидной складки шеи и лимфедемы. При отсутствии явных внешних признаков диагноз нередко устанавливается только в пубертатном периоде на основании низкого роста, отсутствия менархе, невыраженности вторичных половых признаков.
При исследовании уровня гормонов определяется повышение гонадотропинов и снижение эстрогенов в крови. Решающее значение в диагностике синдрома Шерешевского-Тёрнера принадлежит определению полового хроматина и исследованию кариотипа. При обнаружении характерных признаков синдрома Шерешевского-Тёрнера у плода по данным акушерского УЗИ, решается вопрос о проведении инвазивной пренатальной диагностики.
Больные с синдромом Шерешевского-Тёрнера нуждаются в консультации генетика, эндокринолога, кардиолога, кардиохирурга, нефролога, офтальмолога, отоларинголога, лимфолога, гинеколога-эндокринолога (женщины), андролога (мужчины). Для обнаружения врожденных пороков и сопутствующих заболеваний показано выполнение ЭхоКГ, МРТ сердца, ЭКГ, УЗИ почек, рентгенографии позвоночника, денситометрии, рентгенографии костей стоп и кистей и др. В рамках диагностического обследования женщинам проводится гинекологическое исследование, УЗИ органов малого таза; мужчинам – УЗИ мошонки, исследование андрогенного профиля. В случае аномалиях зубных рядов детям необходима консультация ортодонта.
С целью дифференциальной диагностики синдрома Шерешевского-Тёрнера и гипофизарного нанизма необходимо проведение исследования уровня гормонов гипофиза в крови, рентгенографии турецкого седла, электроэнцефалографии.
52. Синдром добавочной Х-хромосомы у женщин. Этиология, клиника,
диагностика.
Наследственное нарушение, обусловленное наличием дополнительной X хромосомы, является частным случаем анеуплоидии. В большинстве случаев носители дополнительной X-хромосомы — женщины без заметных признаков патологии, поэтому при медицинских исследованиях 90 % трисомиков по X-хромосоме остаются не выявленными.
Генетическое нарушение: 47,ХХХ (2 тельца Бара) - 48,ХХХХ (3 тельца Бара) - 49, ХХХХХ (4 тельца Бара). (ХХХ) – 1:1000.
Основные клинические проявления: чаще встречается с трисомией: недоразвитие яичников; гипоплазия матки; нарушение менструального цикла; рано наступает вторичная менория; до 70% бесплодны; интеллект снижен при 48,xxxx и выше. рисомия по X-хромосоме приводит к незначительному повышению внутриутробной смертности. Развитие может протекать с некоторыми нарушениями, могут возникнуть проблемы с координацией, моторикой и развитием речи. В некоторых случаях отмечен меньший размер головы (без заметного снижения умственных способностей). Трисомия по X-хромосоме не приводит к значительным нарушениям фертильности, в большинстве случаев проявляется только в незначительно более ранней менструации.
Специфическая лабораторная диагностика: кариотипирование.
53. Синдром добавочной У-хромосомы у мужчин. Этиология, клиника,
диагностика.
Хромосомное заболевание, характерное только для мужчин. Носитель синдрома имеет дополнительную Y-хромосому, общий хромосомный набор составляет 44 аутосомы и три половые хромосомы. Внешне мужчины с дополнительной Y-хромосомой обычно не имеют существенных отличий от нормальных, но могут иметь ряд особенностей.
Генетическое нарушение: причиной возникновения синдрома является нерасхождение Y-хромосом в процессе сперматогенеза. В результате появляется сперматозоид, несущий вторую Y-хромосому, в результате оплодотворения которым появляется ребёнок с 47 хромосомами в кариотипе (47 XYY). Синдром не является наследуемым состоянием, риск рождения второго ребёнка с этим синдромом не выше, чем в среднем в популяции. Частота появления — примерно 1 случай на 1000 мужчин. Большая часть носителей не знает о своей особенности.
Несмотря на наличие лишней хромосомы, сперма XYY-мужчины обычно несёт нормальный набор хромосом, ввиду того, что лишняя Y-хромосома элиминируется. Риск появления детей с хромосомными заболеваниями у большинства мужчин с XYY-синдромом не отличается от такого же риска у мужчины с нормальным генотипом. В то же время, число сперматозоидов с хромосомными аномалиями у некоторых мужчин с XYY-синдромом выше, но неизвестно, насколько существенно это повышает риск появления детей с хромосомными болезнями у таких отцов.
Основные клинические проявления: наличие второй Y-хромосомы в большинстве случаев не ведёт к каким-либо физическим отклонениям. В то же время, многие мужчины с XYY-синдромом имеют одну или несколько особенностей. При рождении они имеют нормальный рост, но часто быстрее растут в детстве. В среднем, во взрослом состоянии носитель выше, чем 75 % мужчин того же возраста. Некоторые мужчины с синдромом XYY имеют небольшие нарушения координации движений, в результате чего могут казаться неуклюжими. Фертильность чаще всего не нарушена, обычно такие мужчины гетеросексуальны и имеют нормальную сексуальную функцию. Тем не менее, описаны случаи существенного снижения фертильности, вплоть до бесплодия. У небольшого числа носителей также повышен уровень половых гормонов, связанных со сперматогенезом, что может вести к бесплодию ввиду нарушения образования спермы. Неизвестно, насколько высоко число случаев бесплодия у мужчин с XYY-синдромом. IQ находится в пределах нормы, но часто несколько ниже, чем у родных братьев и сестёр. Примерно половина носителей имеет проблемы с обучением, в частности, могут быть нарушения речи и чтения. Может быть повышен риск поведенческих проблем, таких как синдром гиперактивности, мужчины с XYY-синдромом часто импульсивны и эмоционально незрелы.
Специфическая лабораторная диагностика: кариотипирование.
54. Профилактика наследственной патологии.
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ПРОФИЛАКТИКИ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИИ
Общие положения
С профилактической точки зрения всю наследственную патологию целесообразно подразделить на 3 категории:
• вновь возникающие мутации (в первую очередь это анеуплоидии и тяжелые формы доминантных мутаций);
• унаследованные от предыдущих поколений (как генные, так и хромосомные);
• болезни с наследственной предрасположенностью. Различают 3 вида профилактики наследственной патологии.
Первичная профилактика
Под первичной профилактикой понимают действия, которые должны предупредить зачатие больного ребенка; это планирование деторождения и улучшение среды обитания человека.
Планирование деторождения включает 3 основные позиции:
• оптимальный репродуктивный возраст, который для женщин составляет 21-35 лет (более ранние или поздние беременности увеличивают вероятность рождения ребенка с врожденной патологией и хромосомными болезнями) (см. рис. 5.29);
• отказ от деторождения в случаях высокого риска наследственной и врожденной патологии (при отсутствии надежных методов дородовой диагностики, лечения, адаптации и реабилитации больных);
• отказ от деторождения в браках с кровными родственниками и между двумя гетерозиготными носителями патологического гена.
Улучшение среды обитания человека должно быть направлено главным образом на предупреждение вновь возникающих мутаций путем жесткого контроля содержания мутагенов и тератогенов в окружающей среде. Это особенно важно для профилактики всей группы соматических генетических болезней (врожденные пороки развития, злокачественные новообразования, иммунодефицитные состояния и т.п.).
Вторичная профилактика
Вторичная профилактика предполагает прерывание беременности при высокой вероятности заболевания плода или пренатально
диагностированной болезни. Прервать беременность можно только в установленные сроки и с согласия женщины. Основанием для элиминации эмбриона или плода является наследственная болезнь.Прерывание беременности - не самое лучшее решение, но пока это единственный метод для вторичной профилактики большинства тяжелых и смертельных генетических дефектов.
Третичная профилактика
Под третичной профилактикой наследственной патологии понимают коррекцию проявления патологических генотипов. Это можно назвать и нормокопированием, поскольку при патологическом генотипе стремятся получить нормальный фенотип.
Третичная профилактика проводится как при наследственных болезнях, так и (особенно часто) при болезнях с наследственной предрасположенностью. С ее помощью можно добиться полной нормализации функций или снижения выраженности патологического процесса. Для некоторых форм наследственной патологии она может совпадать с лечебными мероприятиями в общемедицинском смысле.
Предотвратить развитие наследственного заболевания (нормокопирование) можно внутриутробно или после рождения.
Для некоторых наследственных заболеваний возможно внутриутробное лечение (например, при резус-несовместимости, некоторых ацидуриях, галактоземии).
Развитие заболевания в настоящее время можно предотвратить путем коррекции (лечения) после рождения больного. Типичными примерами болезней, для которых эффективна третичная профилактика, могут быть галактоземия, фенилкетонурия, гипотиреоз (см. ниже) и др. Например, целиакия проявляется с началом прикорма ребенка. В основе болезни лежит непереносимость глютена. Исключение этого белка из пищи полностью гарантирует избавление от тяжелейшей патологии ЖКТ.
Профилактика наследственных болезней и болезней с наследственной предрасположенностью должна включать несколько этапов и проводиться на популяционном уровне. Современные представления о наследственной патологии и методические возможности позволяют осуществлять профилактику на разных уровнях онтогенеза. Их характеристики и целевые установки представлены в табл. 11.2.
Таблица 11.2. Характеристика основных типов популяционно-генетических профилактических программ

Как видно из табл. 11.2, мероприятия по профилактике можно проводить до зачатия и заканчивать общепопуляционным обследованием. При этом желательно использовать одновременно два принципиально разных подхода: семейный и популяционный. Каждый из этих подходов имеет свои разрешающие способности и ограничения.
Современная основа профилактики наследственной патологии - теоретические разработки в области молекулярной природы наследственных болезней, механизмов и процессов их развития в пре- и постнатальном периодах, закономерностей сохранения мутаций (а иногда и распространения) в семьях и популяциях, а также изучение процессов возникновения и становления мутаций в зародышевых и соматических клетках.
В генетическом плане можно выделить 5 подходов к профилактике наследственной патологии, которые рассмотрены ниже.
Управление экспрессией генов
В середине 20-х годов XX в. в экспериментах были обнаружены явления пенетрантности и экспрессивности, которые вскоре стали предметом изучения медицинской генетики. Выше отмечалось, что
Н.К. Кольцов сформулировал понятие «евфеника», под которым он понимал формирование хороших качеств или исправление болезненных проявлений наследственности у человека путем создания соответствующих условий (лекарства, диета, воспитание и др.). Эти идеи стали реализовываться только в 60-х годах XX в., когда накопились сведения о первичных продуктах патологического гена и молекулярных механизмах патогенеза наследственных болезней. Зная механизмы действия патологических генов, можно разрабатывать методы их фенотипической коррекции, другими словами, управлять пенетрантностью и экспрессивностью.
По мере прогресса науки накапливаются сведения о методах профилактики наследственной патологии на разных стадиях онтогенеза - о лечебных или диетических воздействиях. Клиническим примером управления экспрессией генов, уже прошедшим длительную проверку практикой, является предупреждение последствий фенилкетонурии, галактоземии и врожденного гипотиреоза. Клиническая картина этих болезней формируется в раннем постнатальном периоде, в связи с чем принцип третичной профилактики сравнительно простой. Болезнь должна быть диагностирована в течение нескольких дней после рождения, чтобы сразу применить профилактическое лечение, предупреждающее развитие патологического фенотипа (клинической картины). Нормокопирование может достигаться диетическими (при фенилкетонурии, галактоземии) или лекарственными (при гипотиреозе) методами.
Коррекция проявления патологических генов может начинаться с эмбриональной стадии развития. Закладываются основы так называемой преконцепционной и перинатальной профилактики наследственных болезней (в течение нескольких месяцев до зачатия и до родов). Так, например, гипофенилаланиновая диета для матери во время беременности уменьшает проявления фенилкетонурии в постнатальном периоде у ребенка. Отмечено, что врожденные аномалии нервной трубки (полигенный характер наследования) реже встречаются у детей женщин, получающих достаточное количество витаминов. Дальнейшая проверка показала, что если провести лечение женщин в течение 3-6 мес до зачатия и на протяжении первых месяцев беременности гипервитаминной (витамины С, Е, фолиевая кислота) диетой, то вероятность развития у ребенка аномалий нервной трубки существенно уменьшается. Это важно для семей, в которых уже есть больные дети, а также для популяций с высокой частотой патологи-
ческих генов (например, по врожденным аномалиям нервной трубки среди населения Ирландии). Подробнее о проблемах преконцепционной профилактики репродуктивного здоровья см. в статье Л.Ф. Курило на компакт-диске.
В перспективе могут быть разработаны новые методы внутриутробной коррекции патологического проявления генов, что особенно важно для семей, в которых по религиозным соображениям неприемлемо прерывание беременности.
В таблице 11.3 приведены примеры врожденных аномалий, для которых уже разработаны методы внутриутробного лечения.
Таблица 11.3. Примеры внутриутробного лечения врожденных болезней

Опыт пренатальной терапии плодов женского пола с дефицитом 21-гидроксилазы может служить отправной точкой для разработки методов лечения других наследственных болезней. Лечение проводится по следующему плану.
Беременным, имеющим риск рождения ребенка с врожденной гиперплазией коры надпочечников, до 10-й недели беременности назначают дексаметазон (20 мкг/кг) независимо от состояния и пола плода. Дексаметазон подавляет секрецию андрогенов эмбриональными надпочечниками. Одновременно необходимо провести пренатальную диагностику пола плода и ДНК-диагностику мутаций в гене (путем либо биопсии хориона, либо амниоцентеза). Если обнаруживается, что плод мужского пола или плод женского пола не поражен, то пренатальную терапию прекращают, а если у плода
женского пола находят мутации в гомозиготном состоянии, то лечение продолжают до родов.
Пренатальное лечение низкими дозами дексаметазона вряд ли дает побочные эффекты. При наблюдении за детьми до 10-летнего возраста не обнаружено никаких отклонений. У женщин, получающих дексаметазон, наблюдаются небольшие побочные эффекты (колебания настроения, прибавка массы тела, повышение артериального давления, общий дискомфорт), но они согласны переносить эти неудобства ради здоровья дочерей. Положительные результаты лечения плодов женского пола с дефицитом 21-гидроксилазы (адреногенитальный синдром) существенно перевешивают отрицательные моменты.
Третичная профилактика на основе управления экспрессией генов особенно важна и эффективна для предупреждения болезней с наследственной предрасположенностью. Исключение из среды факторов, способствующих развитию патологического фенотипа, а иногда и обусловливающих его, - прямой путь к профилактике таких болезней.
Профилактике поддаются все моногенные формы наследственной предрасположенности путем исключения из среды обитания проявляющих факторов, в первую очередь фармакологических средств у носителей недостаточности Г6ФДГ, аномальной псевдохолинэстеразы, мутантной ацетилтрансферазы. В этих случаях речь идет о первичной (врожденной) непереносимости лекарств, а не о приобретенной лекарственной болезни (см. гл. 8).
Для работы в производственных условиях, провоцирующих болезненные состояния у лиц с мутантными аллелями (например, контакты со свинцом, пестицидами, окислителями), необходимо проводить отбор рабочих в соответствии с установленными принципами (см. гл. 7).
Хотя профилактика многофакторных состояний более сложная, поскольку они вызываются взаимодействием нескольких факторов среды и полигенных комплексов, все же при правильном семейном анамнезе и молекулярно-генетическом анализе полиморфных маркеров генов предрасположенности к заболеваниям можно выявить «слабые» звенья в здоровье индивида и создать благоприятные условия для замедления или приостановки развития многофакторного заболевания (предупредительная медицина). На этом принципе основана профилактика гипертонической болезни, атеросклероза, рака легких.
Элиминация эмбрионов и плодов с наследственной патологией
Механизмы элиминации нежизнеспособных эмбрионов и плодов отрабатывались эволюционно. У человека это спонтанные аборты и преждевременные роды. Конечно, не все они происходят по причине неполноценности эмбриона или плода; часть из них связана с условиями вынашивания, т.е. с состоянием женского организма. Однако определенно не менее чем в 50% случаев прерванных беременностей у плодов имеются либо врожденные пороки развития, либо наследственные болезни.
Таким образом, элиминация эмбрионов и плодов с наследственной патологией заменяет спонтанный аборт как природное явление. Методы пренатальной диагностики быстро развиваются, поэтому этот профилактический подход получает все большее значение. Установление диагноза наследственного заболевания у плода служит показанием для прерывания беременности.
Процедура пренатальной диагностики и особенно прерывание беременности должны проводиться с согласия женщины. Как указывалось выше, в некоторых семьях по религиозным соображениям беременность не может быть прервана.
Генная инженерия на уровне зародышевых клеток
Профилактика наследственных болезней может быть наиболее полной и эффективной, если в зиготу будет встроен ген, по функции заменяющий мутантный. Устранение причины наследственной болезни (а именно это и есть наиболее фундаментальный аспектпрофилактики) означает достаточно серьезное манипулирование генетической информацией в зиготе. Это могут быть: введение нормального аллеля в геном путем трансфекции, обратная мутация патологического аллеля, включение нормального гена в работу, если он блокирован, выключение мутантного гена. Сложности этих задач очевидны, но интенсивные экспериментальные разработки в области генной инженерии свидетельствуют о принципиальной возможности их решения. Генно-инженерная профилактика наследственных болезней стала уже не утопией, а перспективой, хотя и неблизкой.
Предпосылки для коррекции генов человека в зародышевых клетках уже созданы. Их можно обобщить в виде следующих положений.
- Расшифровка генома человека завершена, особенно на уровне секвенирования нормальных и патологических аллелей. Интенсивно развивается функциональная геномика, благодаря которой будут известны межгенные взаимодействия.
- Любые гены человека нетрудно получать в чистом виде на основе химического или биологического синтеза. Интересно, что ген глобина человека был одним из первых искусственно полученных генов.
- Разработаны методы включения генов в геном человека с разными векторами или в чистом виде путем трансфекции.
- Методы направленного химического мутагенеза позволяют индуцировать специфические мутации в строго определенном локусе (получение обратных мутаций - от патологического аллеля к нормальному).
- В экспериментах на разных животных получены доказательства трансфекции отдельных генов на стадии зигот (дрозофила, мышь, коза, свинья и др.). Введенные гены функционируют в организме-реципиенте и передаются по наследству, хотя и не всегда по законам Менделя. Например, ген гормона роста крыс, введенный в геном зигот мышей, функционирует у родившихся мышей. Такие трансгенные мыши значительно больше по размерам и массе тела, чем обычные.
Генно-инженерная профилактика наследственных болезней на уровне зигот разработана пока слабо, хотя выбор способов синтеза генов и способов их доставки в клетки уже достаточно широк. Решение вопросов трансгеноза у человека сегодня упирается не только в генно-инженерные трудности, но и в этические проблемы. Ведь речь идет о композиции новых геномов, которые создаются не эво-
люцией, а человеком. Эти геномы вольются в генофонд человечества. Какова будет их судьба с генетической и социальной точек зрения, будут ли они функционировать как нормальные геномы, готово ли общество принять на себя последствия неудачных исходов? Сегодня ответить на эти вопросы трудно, а без ответа на них нельзя начинать клинические испытания, поскольку произойдет безвозвратное вмешательство в геном человека. Без объективной оценки эволюционных последствий генной инженерии нельзя применять эти методы у человека (даже с медицинскими целями на стадии зигот Планирование семьи
При высоком (более 20%) риске рождения больного ребенка и отсутствии возможностей пренатальной диагностики рекомендуется отказ от деторождения. Понятно, что такая рекомендация должна быть дана после квалифицированной медико-генетической консультации, когда нет методов пренатальной диагностики или для семьи по различным соображениям неприемлемо прерывание беременности.
Как известно, кровнородственные браки повышают вероятность рождения ребенка с наследственной болезнью. Отказ от кровнородственных браков или ограничение деторождения в них может рассматриваться как метод профилактики наследственной патологии. Об этом говорят следующие факты.
В популяциях с высокой частотой какой-либо болезни, в которых проводится диагностика носительства, возможен отказ от браков гетерозиготных носителей.
Для женщин после 35 лет существенно повышается вероятность рождения ребенка с хромосомными болезнями (см. гл. 5), для мужчин - с генными (табл. 11.4).Таблица 11.4. Средний возраст отцов к моменту рождения детей с аутосомнодоминантными заболеваниями (спорадические случаи)

Разница в возрасте отцов пробандов и отцов в контрольной выборке составляет в среднем 5 лет. Причины этого явления неясны, но для профилактики наследственных болезней его надо принимать во внимание.
Таким образом, окончание деторождения до 35 лет и даже ранее является одним из факторов профилактики наследственных болезней. При планировании рождения 2-3 детей такого периода вполне достаточно для большинства семей.
Охрана окружающей среды
Наследственная изменчивость человека постоянно пополняется новыми мутациями. Вновь возникающие спонтанные мутации определяют в целом до 20% всей наследственной патологии. Для некоторых тяжелых доминантных форм новые мутации являются причиной 90% наследственных болезней и более. Наследственные болезни, обусловленные вновь возникшими мутациями, фактически нельзя предсказать. Это случайные события, редкие для каждого гена.
Пока нет предпосылок вмешиваться в процесс спонтанного мутагенеза у человека, хотя интенсивные исследования антимутагенеза и антитератогенеза могут привести к созданию новых методов профилактики наследственных болезней и врожденных пороков развития.
Наряду со спонтанным мутагенезом у человека возможен индуцированный мутагенез (радиационный, химический, биологический). Универсальный характер индуцированного мутагенеза на всех уровнях организации наследственности для всех живых существ не вызывает сомнений. Естественно, что индуцированный мутагенез может служить дополнительным источником наследственных болезней. С точки зрения профилактики наследственных болезней он должен быть полностью исключен.
Необходимо подчеркнуть, что индуцированный мутационный процесс опасен в плане не столько индивидуального прогноза, сколько популяционного. Отсюда вытекает, что исключение мутагенных факторов из среды обитания человека является методом популяционной профилактики наследственных болезней.
Методы проверки внешних факторов на мутагенность разработаны, их можно ввести в гигиенические регламентации по охране окружающей среды. Этот вопрос очень важен, потому что мутагенные эффекты факторов окружающей среды проявляются не в экспонированной популяции, а в потомстве в нескольких поколениях.
К охране среды обитания человека относится также исключение из нее факторов, вызывающих экогенетические патологические реакции. Например, для лиц с пигментной ксеродермой (гомозигот) надо исключить контакт с ультрафиолетовыми лучами, для лиц с недостаточностью ингибитора протеаз - с пылью, для носителей мутации порфиринового гена - с барбитуратами и т.д.
55. Медико-генетическое консультирование.\
Общие положения
Медико-генетическое консультирование - специализированный вид медицинской помощи - является наиболее распространенным методом профилактики наследственных болезней.
Показания для медико-генетического консультирования:
• наличие установленного или предполагаемого наследственного заболевания в семье;
• рождение ребенка с врожденным пороком развития;
• задержка умственного или физического развития ребенка;
• повторные спонтанные аборты, выкидыши, мертворождения;
• высокий риск патологии плода по результатам биохимического скрининга маркерных сывороточных белков беременной;
• наличие УЗИ-маркеров наследственного заболевания у плода;
• возраст беременной 35 лет и старше;
• близкородственные браки;
• воздействие тератогенов в первые 3 мес беременности.
В принципе каждой супружеской паре желательно пройти медикогенетическое консультирование до планирования деторождения (проспективно) и, безусловно, необходимо после рождения больного ребенка (ретроспективно).
Функции врача-генетика
Врач-генетик выполняет две основные функции. Во-первых, он с помощью других «узких» специалистов устанавливает диагноз, используя при дифференциальной диагностике специальные генетические методы; во-вторых, он определяет прогноз здоровья будущего (или уже родившегося) потомства. Перед врачом всегда возникают врачебные, генетические и деонтологические проблемы; на разных этапах консультирования преобладают то одни, то другие.
Медико-генетическая консультация включает 4 этапа: диагностику, прогнозирование, заключение, совет. Общение врача-генетика с семьей больного должно быть доверительным и доброжелательным.
Диагностика
Консультирование всегда начинается с уточнения диагноза наследственной болезни, поскольку точный диагноз остается необходимой предпосылкой любой консультации. Прежде чем направить пациента в медико-генетическую консультацию, лечащий врач должен с помощью доступных ему методов максимально уточнить диагноз и определить цель консультации. Если необходимо дополнительно применять генеалогический, цитогенетический, биохимические и другие специальные генетические методы (например, определить сцепление генов или использовать молекулярно-генетические методы и т.п.), то пациента направляют на медико-генетическую консультацию,
и врач-генетик помогает лечащему врачу в установлении диагноза. При этом может возникнуть необходимость направления пациента или его родственников на дополнительное обследование. Со своей стороны врач-генетик может поставить перед другими специалистами (невропатологом, эндокринологом, ортопедом, офтальмологом и др.) конкретную задачу - распознать симптомы предполагаемой наследственной болезни у пациента или его родственников. Сам врач-генетик не может иметь столь универсальных знаний, чтобы в полном объеме обеспечить клиническую диагностику нескольких тысяч наследственных болезней.
На первом этапе консультирования перед врачом-генетиком возникает много сугубо генетических задач (генетическая гетерогенность болезни, унаследованная или вновь возникшая мутация, средовая или генетическая обусловленность данного врожденного заболевания и т.д.).
Диагноз уточняют в медико-генетической консультации с помощью генетического анализа. С этой целью врач-генетик пользуется клинико-генеалогическим, цитогенетическим и молекулярно-генетическими методами, а также анализом сцепления генов, методами генетики соматических клеток. Из негенетических методов широко используются биохимические, иммунологические и другие параклинические методы, которые помогают установить точный диагноз.
Клинико-генеалогический метод при условии тщательного сбора родословной дает определенную информацию для установления диагноза наследственной болезни. Клинико-генеалогический метод позволяет описать впервые встретившуюся, новую форму заболевания. Если в родословной четко прослеживается тип наследования, то консультирование возможно даже при неустановленном диагнозе (особенности использования клинико-генеалогического метода и его разрешающие возможности рассмотрены выше). В медикогенетической консультации указанный метод применяется во всех случаях без исключения.
Цитогенетическое исследование, как свидетельствует опыт работы многих консультаций, применяется не менее чем в 10% случаев. Это обусловлено необходимостью прогноза для потомства при установленном диагнозе хромосомной болезни и потребностью в уточнении диагноза в неясных случаях при врожденных пороках развития. С такими проблемами часто встречаются в практике консультирования. Обследуют, как правило, не только пробандов, но и родителей.
Биохимические, иммунологические и другие параклинические методы не являются специфичными для генетической консультации, но применяются так же широко, как и при диагностике ненаследственных болезней. При наследственных болезнях часто применяют одни и те же тесты не только у пациента, но и у других членов семьи (составление биохимической или иммунологической «родословной»).
В процессе генетического консультирования часто возникает потребность в дополнительном параклиническом обследовании. В таких случаях больного или его родственников направляют в соответствующие специализированные учреждения.
В конечном счете в медико-генетической консультации диагноз уточняется путем генетического анализа всех полученных сведений, в том числе (если это необходимо) данных о сцеплении генов или результатов исследования культивированных клеток. Врач-генетик должен быть высококвалифицированным специалистом в разных областях медицинской генетики.
Прогноз для потомства
После уточнения диагноза определяют прогноз для потомства. Врач-генетик формулирует генетическую задачу, решение которой основывается либо на теоретических расчетах с использованием методов генетического анализа и вариационной статистики, либо на эмпирических данных (таблицы эмпирического риска). Ясно, что обычная подготовка врача общей практики не позволяет квалифицированно сделать такой прогноз. Ошибка врача при неправильном прогнозе для семьи может быть роковой: повторно родится тяжелобольной ребенок либо семья неправомерно откажется от деторождения.
Если применяется пренатальная диагностика, не требуется решение генетической задачи. В таких случаях не прогнозируется рождение ребенка с болезнью, а диагностируется заболевание у плода.
Заключение медико-генетического консультирования и советы родителям
Заключение медико-генетического консультирования и советы родителям можно объединить. Заключение врача-генетика обязательно должно быть письменным, потому что члены семьи могут возвратиться к обдумыванию ситуации. Наряду с этим необходимо устно в доступной форме объяснить смысл генетического риска и помочь семье принять решение.
Заключительные этапы консультирования требуют самого пристального внимания. Как бы ни совершенствовались методы расчета риска (эмпирического или теоретического), как бы полно ни внедрялись достижения медицинской генетики в работу консультаций, консультирование будет неэффективным, если пациенты неправильно поймут объяснение врача-генетика. Помогает и контакт с семейным врачом, которому супруги доверяют, поэтому очень важна согласованность действий семейного (лечащего) врача и врача-генетика. Например, даже при установленном в пренатальном периоде диагнозе у плода не все женщины принимают решение о прерывании беременности. При тяжелых хромосомных болезнях (трисомии 13, 18, 21) прерывают беременность 83% женщин, при пороках нервной трубки - 76%, при синдроме Тернера - 70%, при других формах хромосомных аномалий - 30%.
Для достижения цели консультирования при беседе с пациентами следует учитывать уровень их образования, социально-экономическое положение семьи, структуру личности и взаимоотношения супругов. Многие пациенты не подготовлены к восприятию информации о наследственных болезнях и генетических закономерностях. Одни склонны чувствовать вину за случившееся несчастье и страдают от комплекса неполноценности, другие вполне серьезно доверяют рассказам знакомых, третьи приходят в консультацию с нереальными запросами или ожиданиями, в связи с тем, что были неправильно осведомлены о возможностях генетической консультации (в том числе иногда лечащими врачами). Необходимо иметь в виду, что почти все консультирующиеся супруги хотят иметь ребенка (иначе бы они не обратились за консультацией). Это значительно повышает профессиональную ответственность и лечащего врача, и врача генетика. Каждое неточное слово может быть интерпретировано в том направлении, в котором настроены супруги. Если супруги сильно опасаются иметь больного ребенка и хотят родить здорового, то каждая неосторожная фраза врача об опасности усиливает страх, хотя на самом деле риск может быть небольшим. Наоборот, желание иметь ребенка бывает настолько сильным, что даже при большом риске супруги принимают решение о деторождении, потому что врач сказал о некоторой вероятности рождения здорового ребенка.
Изложение сведений о риске должно быть индивидуально приспособлено к каждому случаю. В одних случаях следует говорить о 25% вероятности иметь больного ребенка, в других - о 75% вероятности рождения здорового ребенка. Однако всегда нужно убедить пациентов в случайном распределении наследственных факторов, чтобы устранить чувство вины за рождение больного ребенка. Иногда это чувство бывает очень сильным.
На медико-генетическую консультацию целесообразно направлять супругов не раньше чем через 3-6 мес после установления диагноза наследственной болезни, так как в этот период происходит адаптация к ситуации в семье, а раньше какая-либо информация о будущих детях воспринимается плохо.
Тактика врача-генетика в помощи пациентам в принятии решения окончательно не определена. Безусловно, она зависит от конкретной ситуации. Хотя решение принимают сами пациенты, в принятии решения семьей роль врача может быть активной или сводиться только к объяснению смысла риска. По нашему мнению, врач-генетик и лечащий врач (особенно семейный) должны помогать советом в принятии решения, так как при существующем уровне знаний в области генетики у населения консультирующимся трудно самостоятельно принять адекватное решение.
Медицинские задачи консультирования решаются легче, чем социально-этические проблемы. Организационные вопросы
При организации медико-генетических консультаций как структурных подразделений нужно опираться на сложившуюся в стране систему здравоохранения и учитывать степень развития медицины в целом, в том числе уровень знаний генетики у врачей. Консультации функционируют как звено существующей системы медицинской помощи населению.
В большинстве зарубежных стран с развитым здравоохранением система консультирования является 3-х ступенчатой: в простых случаях прогноз для потомства определяется семейным врачом; более сложные случаи попадают к врачу-генетику, работающему в крупном медицинском центре; консультирование в сложных генетических ситуациях осуществляется в специальных генетических консультациях. Для реализации этой в целом эффективной системы необходимо, чтобы каждый семейный или лечащий врач хорошо понимал
клиническую генетику, а организация медицинской помощи населению должна быть адекватной.
Медико-генетические консультации как структурные подразделения лечебно-профилактических учреждений могут быть как общепрофильными, так и специализированными.
Пробанды, обращающиеся в консультацию общего профиля по нозологическому принципу, имеют самую различную патологию. Поскольку работа по уточнению диагноза в консультации занимает большое место, разнообразный профиль заболеваний пробандов заставляет обследовать и пробандов, и родственников. В связи с этим генетические консультации целесообразно создавать на базе крупных многопрофильных лечебно-профилактических учреждений республиканского или областного подчинения. Больной и его родственники в этом случае могут получить консультацию у специалистов и при необходимости быть госпитализированы. Кроме того, консультация должна иметь возможность направлять на специализированное (томография, исследование гормонального профиля и др.) обследование в другие учреждения, если больница, на базе которой функционирует консультация, не располагает такими возможностями. Тесный контакт с другими отделениями и их правильная соподчиненность - важный принцип работы медико генетической консультации общего профиля.
Специализированные медико-генетические консультации могут быть организованы при крупных специализированных больницах, в которых врач-генетик приобретает опыт консультирования по наследственным болезням одного профиля. В трудных случаях консультации общего профиля могут направлять больных в специализированную консультацию.
Две консультации - общего профиля и специализированные - могут функционировать параллельно, но независимо.
В штат консультации общего профиля должны входить врачи генетики, цитогенетики и биохимики-генетики. Врач-генетик, ведущий прием населения, должен иметь всестороннюю генетическую подготовку, так как ему приходится решать самые разнообразные генетические задачи. Объектом исследования врача-генетика является семья, а пробанд - лишь отправное лицо в этом исследовании. Любая консультация требует сбора сведений о родственниках, а иногда и их обследования. Заключение врача-генетика о повторном риске заболевания предназначается непосредственно семье, обратившейся за помощью, поэтому смысл заключения надо разъяснять в доступной форме
(нередко нескольким членам семьи). Все это занимает гораздо больше времени, чем прием больного любым другим специалистом. На первичный осмотр пробанда и его родителей, а также на сбор семейного анамнеза требуется от 1 до 1,5 ч. Повторная консультация (письменное заключение, объяснение в доступной форме, помощь в принятии решения) занимает в среднем 30 мин. Таким образом, один врач-генетик в течение рабочего дня может принять не более 5 семей.
Из всех специальных исследований наибольшая потребность возникает в цитогенетических анализах (в среднем 1 исследование на 1 семью). Большая потребность в применении цитогенетического метода обусловлена направлением на медико-генетическую консультацию прежде всего пациентов с хромосомной патологией, врожденными пороками развития и акушерской патологией. При этом, как правило, обследуются не 1 человек, а 2 или 3.
Биохимические исследования необходимы примерно 10% пациентов, обратившихся в консультацию. Это довольно высокая цифра. Однако при большом разнообразии наследственных болезней обмена веществ повторное применение одних и тех же биохимических методов в консультации бывает очень редко. В крупных городах целесообразно создавать специализированные биохимические лаборатории с широкими методическими возможностями для обследования больных с разнообразными нарушениями обмена веществ.
Таким образом, генетическая консультация как структурное подразделение представляет собой звено поликлинической службы, состоящее из кабинета врача-генетика, процедурной (взятие крови) и лаборатории для проведения цитогенетических и просеивающих биохимических исследований. Клинические, параклинические, молекулярно-генетические, биохимические, иммунологические и другие исследования проводят в специализированных лабораториях и лечебно-профилактических учреждениях, к которым прикреплена консультация. Такие консультации в больницах не исключают организации высокоспециализированных медико-генетических центров со всеми необходимыми подразделениями.
56. Неонатальный скрининг наследственных болезней обмена.
При неонатальном скрининге риск болезни не оценивают непосредственно определением генотипа. Напротив, риск обычно измеряют обнаружением аномально высокого уровня определенных метаболитов в крови новорожденных, не имеющих симптомов, но находящихся в группе существенно повышенного риска развития болезни в последующем. Метаболиты выбирают так, чтобы они имели высокую аналитическую достоверность для генотипа с высокой прогностической ценностью положительного результата в плане предсказания серьезного метаболического заболевания в последующем. Исключения из этого принципа использования биохимических исследований для обнаружения патологического генотипа — скрининговые программы на гипотиреоз и аномалии слуха, когда объект скрининга — сам фенотип. Многие проблемы генетического скрининга вообще проявляются в программах неонатального скрининга. Определение применимости неонатального скрининга для конкретного заболевания основано на стандартном наборе критериев, включающих аналитическую достоверность, клиническую достоверность.
Критерии эффективности программы неонатального скрининга
Аналитическая достоверность неонатального скрининга:
• Доступность быстрого и экономичного лабораторного теста для обнаружения подходящих метаболитов.
Клиническая достоверность неонатального скрининга:
• Лабораторный тест высокочувствителен (отсутствие ложноотрицательных результатов) и разумно специфичен (небольшое число лож-ноположительных ответов).
Высокая предсказательная ценность положительного результата.
Клиническая полезность неонатального скрининга:
• Доступность лечения.
• Раннее назначение лечения, до обнаружения симптомов, уменьшает или предотвращает тяжелое заболевание.
• Стандартное наблюдение и медицинское обследование не позволяет выявить заболевание у новорожденного — необходимо специальное обследование.
• Заболевание достаточно частое и тяжелое, чтобы оправдать расходы на проведение скрининга, т.е. скрининг экономически выгоден.
• Инфраструктура системы здравоохранения готова сообщать родителям новорожденного и врачам результаты тестов скрининга, подтверждать результаты тестирования и предоставить эффективное лечение и консультирование.
Типичное заболевание, удовлетворяющее всем критериям, — ФКУ. В течение многих лет повышенный уровень фенилаланина в капле крови на фильтровальной бумаге, полученной вскоре после рождения, лежал в основе неонатального скрининга на ФКУ и другие формы гиперфенилаланинемий во всех штатах США, всех провинциях Канады и почти во всех развитых странах. Положительный результат скрининга с последующим окончательным подтверждением диагноза и назначением диетического ограничения фенилаланина в раннем детстве предохраняет от необратимой умственной отсталости. Два других заболевания, на которые часто проводят неонатальный скрининг, — врожденная глухота и врожденный гипотиреоз.
Неонатальный скрининг на врожденную глухоту обязателен в 37 штатах США и в трех провинциях Канады. Приблизительно половина всех случаев врожденной глухоты — следствие моногенных заболеваний. Новорожденные, выявленные при неонатальном скрининге, получают поддержку с применением азбуки для глухонемых и других средств общения уже в начале жизни, что улучшает их языковые и интеллектуальные способности, страдающие при позднем выявлении болезни.
Фенилкетонурия (ФКУ) - наследственное заболевание, в основе которого лежит нарушение обмена аминокислоты фенилаланина, которая, накапливаясь в крови и спинномозговой жидкости, вызывает поражение нервной системы. Частота ФКУ среди новорождённых 1 на 5000-10 000 (в России - 1 на 6950). Отставание в развитии ребёнка выявляется во втором полугодии жизни. Примерно у 60% больных отмечают идиотию, у остальных - менее выраженные умственные нарушения. Раннее выявление заболеваний у новорождённых, своевременное и правильное лечение таких больных с первых дней жизни предупреждает задержку умственного развития детей.Диетотерапия - единственный эффективный метод лечения классической ФКУ. Она должна начинаться в течение первых трёх недель жизни ребёнка и продолжаться не менее 10 лет, если не всю жизнь.
Врождённый гипотиреоз - одно из наиболее часто встречающихся заболеваний щитовидной железы вследствие нарушения синтеза её гормонов. Его частота составляет 1 случай на 4000-5000 новорождённых. В России ежегодно рождается 400 детей с врожденным гипотиреозом. В основе заболевания лежит полная или частичная недостаточность тиреоидных гормонов, приводящая к задержке развития всех органов и систем. В первую очередь страдает ЦНС и интеллект. При поздней диагностике и несвоевременном лечении дети становятся инвалидами с полной утратой способности к обучению, трудоспособности и к социальной адаптации. Своевременно начатое лечение тиреоидными гормонами предотвращает развитие умственной отсталости. Эффективность лечения зависит от срока постановки диагноза, так как уже в первые месяцы жизни наступают необратимые изменения в умственном развитии и росте скелета.Неонатальный скрининг позволяет диагностировать гипотиреоз в первый месяц жизни ребёнка.Адреногенитальный синдром - наследственное заболевание, обусловленное снижением активности фермента, участвующего в выработке гормонов надпочечника (кортизола и альдостерона). Распространённость, по данным разных авторов, колеблется от 1:5000 до 1:20 000 новорождённых. Клинические проявления зависят от того, на каком уровне блокируются ферменты. Наиболее тяжёлой, опасной для жизни является сольтеряющая форма, частота которой 1:27 000. Болезнь начинается в первую неделю жизни ребёнка, протекает остро, с выраженным обезвоживанием, падением артериального давления, судорогами и требует немедленного проведения реанимационных мероприятий с целью коррекции водно-электролитного баланса. При отсутствии адекватной терапии больные новорождённые умирают на 1-2-м месяце жизни. Для лечения назначают заместительную гормональную терапию (глюко- и минералкортикоиды).Галактоземия - наследственное заболевание, связанное с невозможностью использования организмом углевода молока - галактозы. Частота болезни - 1 случай на 15 000-20 000 новорождённых. В основе её лежит отсутствие или резкое снижение активности ферментов, которые в процессе обмена веществ превращают галактозу молока в глюкозу. Вследствие неполного расщепления промежуточные продукты обмена оказывают токсическое воздействие на организм. Болезнь проявляется в виде тяжёлого поражения печени, нервной системы, глаз и других органов. Значительная часть больных, не получающих адекватной терапии, умирает в грудном возрасте; у других уже в первом полугодии жизни формируется тяжёлая инвалидизирующая патология: катаракта, цирроз печени, задержка нервнопсихического развития. При ранней постановке диагноза и своевременно начатом лечении сохраняется нормальный интеллект, не появляются нарушения глаз и печени. В настоящее время разработано и успешно применяется патогенетическое лечение диетой. Так как молоко (материнское и коровье) содержит лактозу, которая под действием ферментов расщепляется до галактозы и глюкозы, то с первых дней жизни, с момента установления диагноза, ребёнок должен быть переведён на безмолочное питание. Следует немедленно прекратить грудное вскармливание!Муковисцидоз – характеризуется поражением желёз внешней секреции. Заболевание встречается с частотой 1:2000-2500 детей. В клинической картине преобладают изменения органов дыхания и пищеварения. В протоках поджелудочной железы и бронхах скапливается вязкая слизь. У новорождённых из-за отсутствия фермента поджелудочной железы - трипсина - меконий становится плотным, вязким, часто скапливается в тонкой кишке. Развиваются симптомы кишечной непроходимости: рвота, вздутие живота, не выделяется первородный кал. Как правило, присоединяется кашель с трудно отделяемой мокротой. В лечении используют ферменты поджелудочной железы и диету с ограничением жира.
57. Значение профилактики наследственных заболеваний.

Профилактика в здравоохранении (от греч. prophilacticos – предохранение, предупреждение) – практическая деятельность, посредством которой удается добиться сохранения и улучшения здоровья народонаселения, воспитания здорового молодого поколения, обеспечения высокой трудоспособности и продолжительной активной жизни. (прим. НУ а что еще то))))
58. Правовые и этические вопросы медицинской генетики.
Главным результатом биоэтических разработок становится своевременное обсуждение морально-правовых проблем, возникающих в новых областях науки и практики. На основе обсуждений и научных исследований разрабатываются национальные и международные законы, рекомендации, правила - как для проведения исследований, так и для практической реализации их результатов.
В генетике человека четко прослеживаются непосредственная связь научных исследований с этическими вопросами, а также зависимость научных поисков от этического смысла их конечных результатов. Генетика шагнула вперед настолько, что человек рано или поздно сможет определять свою биологическую судьбу. В связи с этим использование всех потенциальных возможностей медицинской генетики реально только при строгом соблюдении этических норм.
Прогресс медицинской генетики поставил этические вопросы в связи с:
• генной инженерией (генодиагностика и генотерапия);
• разработкой методов ранней диагностики наследственных болезней (см. статью В.Л. Ижевской «Этико-правовые аспекты генетического тестирования и скрининга» на компакт-диске);
• новыми возможностями медико-генетического консультирования (оценка гетерозиготных состояний, оплодотворение in vitro и др.);
• пренатальной и предымплантационной диагностикой наследственных болезней (см. статью «Этические аспекты пренатальной диагностики» на компакт-диске);
• охраной наследственности человека от повреждающего действия новых факторов окружающей среды.
Поскольку медицинская генетика имеет дело с больным человеком или его семьей, она должна опираться на выработанные и проверенные веками принципы медицинской деонтологии. Однако в современных условиях этого недостаточно, потому что в биоэтике возникают новые вопросы:
• внедрение принципиально новых медицинских и генетических технологий (искусственное оплодотворение, суррогатное материнство, пренатальная диагностика, генетическое тестирование донора, генотерапия) стало массовым в медицинской практике;
• медико-генетическая помощь и генетические технологии все больше коммерциализируются как на Западе, так и у нас в стране;
• появились новые формы взаимоотношений врача и пациента, формируются общества пациентов и их родителей (с болезнью Дауна, муковисцидозом, фенилкетонурией и др.);
• потребовалось этическое и правовое регулирование научных исследований, их направлений и итогов, поскольку они затрагивают интересы общества (дополнительное финансирование, угроза войны и т.д.).
Большинство этических вопросов современной генетики человека можно решить в рамках 4 принципов (делай благо, не навреди, автономия личности, справедливость) и 3 правил (правдивость, конфиденциальность, информированное согласие).
Принцип «делай благо» изменялся в медицинской генетике на протяжении 100 лет в зависимости от моральных устоев общества и прогресса генетических знаний.
Применение этого принципа на практике сталкивается с противоречием между благом конкретного человека и благом группы людей или общества в целом. На этой основе возникли евгенические программы насильственной стерилизации пациентов с отклонениями в умственном и физическом развитии в США, Дании, Швеции, Германии и других странах. Главным обоснованием таких мероприятий был приоритет общего блага нации над индивидуальным. Это привело к тому, что в США в результате евгенической программы было стерилизовано более 100 000 человек. В скандинавских странах доля стерилизованных в населении была даже выше, чем в США. В Германии было стерилизовано более 350 000 человек.Современные моральные принципы обязывают искать компромисс между интересами общества и отдельного человека. В ряде международных документов утверждается норма, согласно которой интересы пациента ставятся выше интересов общества.
Соблюдая принцип «делай благо», не во всех случаях можно определить, что является благом для пациента, а что - благом для его семьи. Если раньше право решать принадлежало врачу-генетику (например, директивное консультирование считалось нормой), то современная мораль общества принципиально изменила ситуацию. Принимает решение пациент вместе со своей семьей, а недирективное консультирование стало нормой работы врача-генетика.
Принцип «не навреди» запрещает исследовательские и терапевтические действия, связанные с неоправданным риском неблагоприятных последствий для пациента. Однако на стадии клинических испыта-
ний моральная ответственность врача занимает большее место, чем правовая. С принципом «не навреди» медики и биологи столкнулись при проведении клинических испытаний методов генной терапии. Выход был найден в создании биоэтических комитетов в учреждениях, где проводятся такие исследования или испытания.
Принцип автономии личности - это признание свободы и достоинства пациентов или участников эксперимента. Их следует уважать как собственников своей жизни и здоровья. Никакие вмешательства нельзя проводить без их согласия. Ярким примером нарушения принципа автономии личности являются медицинские опыты в фашистской Германии на военнопленных. Применительно к медицинской генетике этот принцип может легко нарушаться врачом или исследователем при передаче образцов ДНК по запросу, сохранении и размножении клеток и т.п. В современной генетике принцип автономии личности должен распространяться на потомков обследуемого в той же мере, в какой сохраняется право наследования имущества.
Принцип справедливости учитывает равную доступность ресурсов медико-генетической помощи через систему государственного здравоохранения, с одной стороны, и моральную оправданность неравенства уровня медико-генетической помощи в частном секторе здравоохранения, обусловленного рыночными отношениями, - с другой. Реализация этих двух подходов в чистом виде оказалась невозможной. Сейчас идет поиск оптимального сочетания обеих моделей применения принципа справедливости. Принцип справедливости относится к распределению общественных ресурсов между уже живущими и представителями будущих поколений. С медико-генетической точки зрения общество должно обеспечить заботу о здоровье потомков. Предполагается, что общество или семья путем ограничения своих ресурсов вложат их в здоровье внуков и правнуков. Здесь возможен поколенческий эгоизм, т.е. изъятие ресурсов у потомков. Однако вряд ли будет принят принцип безусловного приоритета прав и интересов человека будущего перед правами и интересами уже живущих людей.
Наряду с 4 принципами современной биоэтики выделяют еще 3 правила.
Первое правило - правило правдивости. Моральный долг врача и ученого обязывает говорить правду пациентам или участникам эксперимента. Без этого они не могут сами принять правильное решение. В генетическое обследование вовлекается не только один человек, но и члены его семьи, что и создает этически трудные ситуации дляврача-генетика. Например, должен ли сообщать правду врач-генетик при обнаружении несоответствия биологического и паспортного отцовства. Доверие между врачом и пациентом может поддерживаться только при соблюдении обоюдно правдивых отношений между ними. Если пациент скрывает сведения своей родословной, это обязательно отразится на заключении врача.
Второе правило - правило конфиденциальности. На первый взгляд его легко соблюдать, но это не всегда так. Чем глубже обследуется пациент (например, на генном уровне), тем больше затруднений в соблюдении этого правила. Например, разглашение информации о генетической характеристике пациента может нанести ему вред (отказ в приеме на работу, отказ от предстоящего брака). Правило конфиденциальности требует полного согласия пациентов на передачу полученной при генетическом исследовании информации. Наиболее трудные случаи соблюдения правила конфиденциальности создает изучение родословной. Например, может ли пациент получить информацию от врача о генетическом здоровье своих родственников, если они на это не согласны, могут ли родственники узнать о генетическом диагнозе пациента. И в том и в другом случае это может затрагивать моральные интересы каждой стороны.
Третье правило - правило информированного согласия. Оно во многом уже вошло в правовые и юридические нормы, регламентирующие проведение медицинских испытаний и вмешательств. Любое генетическое обследование должно проводиться с согласия пациента или его законных представителей на основе достаточной информации, выраженной в понятной для пациента форме.
Соблюдение 4 принципов и 3 правил биоэтики в современных условиях нередко затруднено многоплановостью возникающих ситуаций. Например, какое нужно принять решение, если соблюдение конфиденциальности не совпадает с соблюдением принципа «делай благо»; как поступить врачу и администрации предприятия, если у хорошего работника выявлена генетическая предрасположенность к профессиональному заболеванию (уволить его в интересах его будущего здоровья или оставить на работе в интересах предприятия).
Из приведенных примеров следует вывод, что все принципы и правила биоэтики не удается соблюдать абсолютно точно и однозначно. Каждая ситуация требует индивидуальной оценки. Для принятия решения врачу в этически сложных случаях требуется поддержка или заключение этического комитета при учреждении.
В качестве конкретного примера медико-генетической практики с соблюдением этических норм приводим основные положения «Руководства по генетическому обследованию» в Японии.
- Генетическое консультирование должно проводиться генетиком, имеющим достаточные знания и опыт в медицинской генетике («не навреди»).
- Консультирующие генетики должны стараться давать пациентам наиболее свежую и точную информацию. Она включает данные о распространенности болезни, ее этиологии и генетическом прогнозе, а также информацию о генетических тестах, таких, как определение носительства, пренатальная диагностика, доклиническая диагностика и диагностика предрасположенности к болезни. Врачи должны помнить о том, что внутри одной наследственной болезни могут быть различные генотипы, фенотипы, прогнозы, реакции на терапию и т.д. («не навреди»).
- При объяснении всех процессов консультирующий генетик должен стараться использовать простые и понятные слова. Пациент может прийти на прием с одним или несколькими сопровождающими, если он этого хочет и/или если для него предпочтительнее присутствие третьего лица. Все объяснения следует заносить в журнал регистрации и хранить в течение определенного времени («автономия личности»).
- При консультировании перед генетическим тестированием консультант должен предоставить пациенту точную информацию относительно цели, методики, точности и особенно ограничений тестирования (сверх требований обычного генетического консультирования). Должна быть предоставлена письменная информация о болезни, чтобы гарантировать отсутствие упущений («правдивость»).
- В равной степени должны соблюдаться право пациента и его семьи знать и право не знать результаты. Следовательно, генетическое консультирование и генетическое тестирование с использованием персональных данных пациента должны быть основаны на независимом решении, сделанном человеком, которому проводится исследование. Консультант не должен принуждать к какому-либо решению. Пациент может отказаться от тестирования, и ему нужно объяснить, что он не пострадает при отказе, но это плохо для прогноза. Особенно для доклини-
ческой диагностики генетических болезней, начинающихся во взрослом возрасте, рекомендуется неоднократное проведение консультаций до назначения любых тестов, и окончательное решение пациент должен принимать сам («информированное согласие», «конфиденциальность», «автономия личности»).
- Генетическое тестирование должно проводиться только после получения информированного согласия («информированное согласие»).
- Врач может отказать пациенту в проведении тестирования, если это противоречит социальным или этическим нормам или принципам самого врача. Если существует личное несогласие, то врач может направить пациента в другие медицинские учреждения («автономия личности», «делай благо»).
- Если пациент не способен самостоятельно принимать решения и это делает за него его представитель, то решение относительно генетического тестирования должно защищать интересы пациента. Следовательно, следует избегать тестирования детей на генетические заболевания, начинающиеся во взрослом возрасте, не имеющие эффективного лечения или средств профилактики («не навреди»).
- Пациенту, проходящему тестирование на предрасположенность к раку или многофакторным болезням, нужно объяснить, что клинические черты болезни могут различаться у разных людей и зависят от пенетрантности и что даже при отсутствии генотипа предрасположенности существует вероятность возникновения болезни. Следует рассказать ему о медицинских мероприятиях, которые могут понадобиться после тестирования («не навреди»).
- Генетическое тестирование должно проводиться только с помощью общепринятых методик. Лаборатории или организации, обеспечивающие исследования, должны соответствовать установленным стандартам и всегда стараться повышать точность диагностики («не навреди»).
- Результаты генетического тестирования нужно объяснить в доступной форме. Даже если тестирование неуспешно или результаты сомнительны, ситуацию нужно объяснить пациенту («правдивость»).
- Если консультирующему генетику кажется, что лучше сообщить пациенту результаты теста в присутствии третьего лица,
которому пациент доверяет, генетик должен предложить это пациенту. Пациент может остановить проведение анализа в любое время, а также может отказаться получить результат. Кроме того, пациент никогда не должен ощущать ущерб при принятии этого решения («автономия личности»).
- Обязательно следует проводить консультирование после тестирования; оно должно продолжаться столько, сколько необходимо. Кроме того, должна быть подготовлена медицинская поддержка, включающая психологическую и социальную («делай благо»).
- Вся личная генетическая информация должна оставаться конфиденциальной, ее нельзя сообщать другому лицу, если пациент этого не позволяет. Нужно заботиться, чтобы эта информация не использовалась как источник дискриминации («конфиденциальность»).
- Если результаты тестирования можно использовать для предотвращения развития болезни или для ее лечения у членов семьи пациента, ему предлагают рассказать о результатах членам его семьи, чтобы они тоже прошли тесты (относительно не только моногенных, но и многофакторных болезней) («конфиденциальность»). Если пациент отказывается передавать информацию своей семье и если эта информация действительно может предотвратить заболевание семьи, то по просьбе семьи с этических позиций допустимо раскрытие генетической информации (только для диагностики, профилактики и лечения) («делай благо»). Однако решение о том, делиться информацией о результатах теста с членами семьи пациента или нет, должно приниматься этическим комитетом, а не консультантом.
- Образцы для генетического тестирования должны сохраняться, но использовать их в других исследованиях (кроме того, для которого их изначально собирали) недопустимо. Если образец может представлять интерес для будущих исследований, необходимо получить письменное согласие пациента, которому следует объяснить, что вся идентифицирующая его личность информация при сохранении образца будет уничтожена («конфиденциальность», «информированное согласие»).
- Инвазивные процедуры пренатального тестирования/диагно- стики (амниоцентез, биопсия ворсин хориона) проводятся по желанию беременной. Ведение пациентки после диагностики целиком определяется ее желанием; врач генетик-консультант
не должен принимать участия в принятии решения. Вне зависимости от принятого решения пациентке и ее семье должна быть оказана психологическая и социальная поддержка (в настоящий момент срочно требуется создание служб такой поддержки) («автономия личности»). Правила, принципы, руководства по общим или конкретным этическим вопросам медицинской генетики утверждены не только Японским обществом генетиков человека, но и генетическими обществами других стран, а также рассмотрены комитетом экспертов ВОЗ. Все документы отражают рекомендации этического плана. Они не имеют законодательной или правовой силы.
Более обязательна для выполнения принятая Парламентской ассамблеей Совета Европы в 1996 г. «Конвенция о защите прав и достоинства человека в связи с использованием достижений биологии и медицины», коротко называемая Конвенцией о правах человека и биомедицине. В этой Конвенции один раздел посвящен вопросам медицинской генетики. Приводим его полностью. Часть VI. Геном человека. Статья 11 (Запрет дискриминации).Запрещается любая форма дискриминации по признаку генетического наследия того или иного лица.
Статья 12 (Генетическое тестирование).Проведение тестов на наличие генетического заболевания или на наличие генетической предрасположенности к тому или иному заболеванию может осуществляться только в целях охраны здоровья или связанных с ними целях медицинской науки и при условии надлежащей консультации специалиста-генетика.
Статья 13 (Вмешательства в геном человека).
Вмешательство в геном человека, направленное на его модификацию, может быть осуществлено только в профилактических, терапевтических или диагностических целях и только при условии, что подобное вмешательство не направлено на изменение генома наследников данного человека.
Статья 14 (Запрет выбора пола).
Не допускается использование медицинских технологий, направленных на оказание помощи в продолжении рода, в целях выбора пола будущего ребенка, за исключением случаев, когда это делается с тем, чтобы предотвратить наследование этим ребенком заболевания, сцепленного с полом.
Следует отметить, что современная биоэтика не только решает рассмотренные выше врачебные вопросы, но иногда и разрешает научные конфликты, т.е. моральные стороны замысла научных исследований, их целей, а также плана реализации научных достижений на благо общества в целом и каждого человека в отдельности. Сообщество ученых со времен Галилея утверждало и отстаивало идеалы свободы научного исследования, а также самостоятельности в принятии принципиальных решений. Однако в последние десятилетия, в основном в связи с резким увеличением финансовых вкладов в науку, появилась необходимость оценки эффективности этих вкладов и переосмысления системы контроля научной деятельности со стороны налогоплательщиков. Однако система контроля, скорее всего, будет бюрократической, некомпетентной и тормозящей развитие науки. Научное сообщество стало создавать такие механизмы взаимодействия с обществом и государством, которые показывают всему обществу стремление ученых предвидеть и предотвращать неблагоприятные с точки зрения общества в целом последствия новых научных открытий и новых технологий, а также согласие ученых на социальное и этическое регулирование их деятельности. Исходя из этого, можно сформулировать принципы этического регулирования научных исследований: общество не должно ограничивать свободу науки, а научное сообщество должно обеспечивать защиту прав и интересов людей.

Приложенные файлы

  • docx 24101084
    Размер файла: 495 kB Загрузок: 0

Добавить комментарий